T 细胞在肿瘤组织内的有效浸润是免疫治疗发挥作用的首要条件。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是骨肉瘤微环境中重要的组成部分，能分泌大量细胞外基质及细胞因子，在减少药物生物利用度和抑制肿瘤免疫应答中具有关键作用。然而，直接消除 CAFs 存在诱发肿瘤转移的风险，静息 CAFs 的激活状态是提升肿瘤免疫应答的潜在的治疗方式。通过原位重编程肿瘤微环境中 CAFs的表型，增加效应 T 细胞在肿瘤组织的浸润，有望与肿瘤免疫原性死亡（ICD）诱导剂及 PD-1 抗体达到协同增强肿瘤免疫治疗的目。值得一提的是，精准调节瘤内微环境可以体现在时序上，即：先启动肿瘤免疫友好型肿瘤微环境（prime the tumor microenvironment），再诱发ICD，可能存在一定优势。

  已有研究表明，NOX依赖的氧化还原信号通路是诱导器官纤维化的关键机制之一。其中NOX4不仅可以作为TGF-β调节纤维化过程的下游信号直接影响纤维化过程，而且可以以一种反馈的形式调节TGF-β/Smad信号通路，间接促进纤维化过程，对调控肿瘤的免疫耐受具有重要的作用。GKT137831作为一种代表性的NOX4抑制剂（Nox4 inhibitor, Nox4i），是目前获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于包括硬皮病在内的多种纤维化疾病治疗的孤儿药，可将活化的CAFs“正常化”为静止状态的成纤维细胞，有效减少纤维组织异常生长。

图1 序贯响应型水凝胶重编程肿瘤相关成纤维细胞增敏骨肉瘤治疗的示意图

  全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202309591