恶性肿瘤是人类健康的杀手之一。化疗、放疗等手段研究多年，且取得了一定的临床疗效，但副作用也很明显。免疫治疗的诞生，为人类抗肿瘤事业揭开了新的篇章。可是，大多数实体瘤的临床第一选择仍然为手术切除，而肿瘤的复发和转移成为患者死亡的主要因素。目前实体瘤多数是以手术为主的综合治疗，辅助化疗、放疗、内分泌治疗，虽取得了巨大的进步，但对相当一部分患者不能从根本上治愈疾病，仍有部分患者出现复发和转移。因此，很有必要开发一种与临床治疗策略关联的肿瘤免疫治疗方法。  

  使用疫苗是一种强有力的免疫治疗策略。疫苗可分为两大类型：预防性疫苗和治疗性疫苗。复旦大学丁建东教授提出了一种集治疗和预防为一体的肿瘤疫苗，并建议其英文名为therapeutic-prophylactic vaccine（TPV）。需要说明的是，这里的“预防”一词与通常的针对健康人群的疫苗有所不同，属于一种学术用语的借鉴，旨在强调预防肿瘤在治疗以后的复发和转移。使用“内源性抗原”是该策略不同于传统疫苗的显著特征。

  该技术基于其课题组长达二十年在热致水凝胶领域的积累和面向临床需求开展基础研究的思考。所发明的TPV凝胶可以原位注射到肿瘤切除后的手术腔内，通过“钙死亡”机理清除残留肿瘤细胞，达到治疗目的；另外，肿瘤细胞产生的内部抗原结合佐剂的长效缓释，可以激活机体对肿瘤的特异性免疫，从而发挥抗术后复发和转移的效果。

  所研发的治疗/预防一体化肿瘤疫苗的原理如图1所示：

图1  治疗/预防一体化肿瘤疫苗(therapeutic-prophylactic vaccine based hydrogel, TPV-gel)设计的基本思路

  TPV凝胶采用基于聚酯-聚醚嵌段共聚物作为可注射水凝胶的基材，通过丁建东团队提出的“block blends”策略赋予体系独特的“低温溶液，体温凝胶”特性（图2）。这种 “block blends”将单独可溶于水的嵌段共聚物-1（copolymer-1）和不溶于水的嵌段共聚物-2（copolymer-2）共混后产生物理凝胶化的窗口。该可注射水凝胶制剂特别适合用于术后注射。而针对乳腺癌等术后患者，凝胶的填充尤有意义。

图2  通过“block blends”策略制备治疗/预防一体化肿瘤疫苗的水凝胶制剂

  所发明的制剂通过共混一定比例钙盐和免疫佐剂R837制备治疗/预防一体化肿瘤疫苗（图3）。钙死亡是指在细胞内钙浓度异常性升高从而导致的细胞死亡。研究表明，肿瘤细胞钙死亡可以导致免疫原性死亡，从而从肿瘤“内部”提供肿瘤抗原。氯化钙以离子状态分布在凝胶中，在注射后原位产生大量钙离子，从而使残留的肿瘤细胞产生钙死亡。碳酸钙和R837均以微晶的形式包裹于凝胶中，可以实现高载药量和包封率。经调节，该制剂具备合理的释放曲线。

图3  治疗/预防一体化肿瘤疫苗的水凝胶制剂的组成及药物释放丁建东团队还通过建立小鼠术后切除肿瘤模型考察了新制剂的有效性，部分结果如图4所示：

图4  手术切除肿瘤模型证实治疗/预防一体化肿瘤疫苗的有效性

  需要说明的是，该实验中作者刻意只切除了90%左右的肿瘤，而将少量残余肿瘤细胞转化为“内源性抗原”来激发肿瘤的特异性免疫。研究表明：该治疗/预防一体化肿瘤疫苗有望对临床实体瘤手术无法完整切除的患者、或者晚期姑息性手术的患者具有重要的治疗探索意义。

  丁建东教授团队持之以恒地研究热致水凝胶20余年，涉及高分子化学、高分子物理、材料与细胞相互作用、可降解生物材料的医用和药用等多个方面。该领域全球获最高引用的论文即出自该课题组。相关基础研究曾获教育部自然科学一等奖。将热致水凝胶推向临床、继续引领国际学术前沿和真正造福于人类是该团队近年来努力的方向，相关研发成果获得日内瓦国际发明金奖等。课题组已经从医疗器械到药物递送的多个方面设计了产品管线，目前正寻求合作。这项工作为该组第一次将热致水凝胶应用于疫苗。

  人类与肿瘤的斗争将是一个长期的过程。丁建东教授提出的治疗/预防一体式肿瘤疫苗也很难毕其功于一役。但是，该技术如最终用于临床，有望缓解目前普遍存在的过度切除的弊端，方便医生手术的同时，降低患者的痛苦和风险。

  以上相关成果在国际知名学术期刊Advanced Functional Materials发表。详见：Cao, D., Guo, W., Cai, C., Tang, J., Rao, W., Wang, Y., Wang, Y., Yu, L., Ding, J.*, Unified Therapeutic-Prophylactic Vaccine Demonstrated with a Postoperative Filler Gel to Prevent Tumor Recurrence and Metastasis. Adv. Funct. Mater. 2022, 2206084. 论文的第一作者为复旦大学博士研究生曹丁凌格，通讯作者为其导师、聚合物分子工程国家重点实验室主任、复旦大学高分子科学系丁建东教授。

  论文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202206084