广州医大谢茂彬/刘铭/陶爱林团队 AFM：开发一种智能可穿戴微针装置 - 用于免疫/氢气协同消除癌症干细胞

2022-08-08 来源：高分子科技

肿瘤干细胞(CSCs)是导致黑色素瘤耐药和复发的重要原因。虽然抗程序性细胞死亡蛋白1(aPD-1) 在黑色素瘤临床实验中显示出不俗的免疫治疗效果，但是其疗效常被CSCs免疫逃避进化所限制。同时，长时间、高剂量使用aPD-1会导致高昂的治疗费用，以及剂量依赖性的自身免疫性疾病。因此，迫切需要一种与免疫治疗相结合的协同肿瘤治疗策略。

近日，广州医科大学谢茂彬教授团队与刘铭教授团队和陶爱林教授团队提出了一种基于丝素蛋白的可溶解微针装置。该装置由双层微针贴片(DLMNP)、加热膜、柔性印刷线路板、手机APP和腕带组成。对于DLMNP，内层微针由装载aPD-1的丝素蛋白制备而成，用于aPD-1的释放和免疫治疗；外部涂层主要是装载氨硼烷-介孔二氧化硅纳米颗粒(AB-MSN)的聚己内酯，该涂层可以热响应溶解，用于氢气产生和氢气治疗。氢气可以降低癌细胞的ROS，使癌细胞维持在正常的氧化还原稳态，从而抑制癌细胞的增殖、侵袭和活力。其较强的穿透能力能消除肿瘤内部的CSCs，抑制CSCs进一步分化。此外，aPD-1的持续释放阻断肿瘤免疫逃逸。

图1. SMND的组装及其用于癌症干细胞协同免疫/氢治疗的机制示意图

SMND体积小巧，重量轻，可弯曲。在DLMNP中，每根微针整齐地排列成中心距为1500 μm的15×15方阵。微针的平均高度约为600 μm，尖端直径约为20 μm，基底直径约为200 μm。配套的APP可用于触发控制电路的加热功能，并实时显示温度。

图2. SMND的部件结构，双层微针贴片的形貌表征，以及APP的操作方法

AB-MSN直径约为240 nm。其H₂的释放对肿瘤微环境的酸性程度有响应，在最低pH (pH=5.0)的环境下可以观察到H₂的快速释放。这种酸反应性的分解行为使AB-MSN能够在瘤内酸性微环境中产生H₂，从而实现高效、安全的氢气治疗。在细胞实验中，H₂能选择性杀伤肿瘤细胞(B16F10和B16F10-CSCs)，而不是正常细胞(HEK-293细胞)，这与H₂对细胞内氧化还原稳态的破坏不同有关。

图3. AB-MSN的形貌表征，酸响应释放行为以及细胞毒性实验

在小鼠黑色素瘤干细胞模型中，SMND（即：DLMNP w/ aPD-1+ AB-MSN的给药方式）治疗的小鼠表现出持续的肿瘤抑制作用，一些肿瘤在治疗后甚至消失。同样，免疫荧光显示，SMND治疗的小鼠，CD4⁺ T细胞浸润和CD8⁺ T细胞浸润作用最大，肿瘤细胞的免疫逃逸大大减少。结果表明，免疫治疗和氢气治疗的协同抗肿瘤作用比单一治疗更有效。

图4. 在小鼠黑色素瘤干细胞模型中的抗癌效果

该研究的最大意义在于，联合开发了一种可穿戴式的智能药物管理设备，患者可以自行用智能手机控制SMND的给药过程，而无需医护人员的额外护理。智能化和协同治疗的特点赋予SMND作为一个促进癌症干细胞治疗的高度先进的平台，并可能扩展到慢性疾病的治疗。

该工作以“A smart silk-based microneedle for cancer stem cell synergistic immunity/hydrogen therapy”为题发表在《Advanced Functional Materials》上（Adv. Funct. Mater. 2022, 2206406）。研究助理杨静波（现中山大学在读博士）、研究助理李广蒙（现广州医科大学在读博士）及研究生袁俊并列第一作者。广州医科大学生物医学工程学院谢茂彬教授为论文的最后通讯作者，刘铭和陶爱林教授为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202206406

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（责任编辑：xu）

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