骨骼系统损伤的自发修复过程缓慢且临床干预效果有限，使其成为不可忽视的全球健康问题。基于生物材料的组织工程策略是一种具有前景的治疗手段，传统的生物材料大多来源于动物提取物和化学合成的聚合物，它们的生物活性、安全性以及在分子层面可操作性期待被进一步提升。基于模块化蛋白质工程的生物材料 (Modular protein engineering-based biomaterials, MPE biomaterials)的出现，正在逐步克服这些难题。由于其序列可编辑性，MPE biomaterials可以是通过序列设计模拟、拼接和/或创造的细胞外基质材料。同时，MPE biomaterials还具有生产批次稳定和成分明晰的优势。这些使其在体内和体外研究中被广泛应用。本综述广泛总结了当今被研究的MPE biomaterials，提出了“蛋白序列设计指导组织工程”这一新概念，并提供了MPE biomaterials的生物设计策略和未来可能的研究方向。

图1 MPE biomaterials的设计理念以及其功能应用

  该综述首先介绍了不同MPE biomaterials的特征。MPE biomaterials由多肽构成，这些多肽由一种或多种“模块（包括多肽结构域和寡肽基序）”共价连接而成。它们以重复序列作为多肽链的骨架，可以拼接有生物活性基序(motifs)。常见的骨架包括基于胶原蛋白、弹性蛋白、丝素蛋白、节肢弹性蛋白和自组装寡肽的重复序列，生物活性基序则种类繁多。设计好多肽模块后，产生MPE biomaterials的方式主要有基因工程法和固相肽合成法。

图2 MPE biomaterials的生产方式

图3 MPE biomaterials对细胞活力的促进

  细胞活力得到保障后，优良的生物材料需要能在体外形成组织工程复合物，由于细胞与MPE biomaterials之间的相互作用，一些多肽结构域或基序的嵌入倾向于软骨诱导，另一些则会使细胞倾向于骨分化，因此，细胞命运的决定、组织工程复合物的性质以及最终体内修复的结局，都可以通过合理设计多肽序列来调控。

图4 MPE biomaterials对细胞命运和细胞外基质形成的调控

  在骨骼系统组织工程中，对材料的机械性往往有较高要求，而MPE biomaterials本身的机械性能往往较弱，目前MPE biomaterials机械性能的提高，还主要依赖于工程手段而不是分子设计，多种方法可将MPE biomaterials的机械性能提升至足以满足体内修复的水平。

图5 用于提升MPE biomaterials机械性能的策略

  本综述提出，MPE biomaterials的创造和应用，是分子生物学、材料科学和再生医学精美的学科交叉，通过“序列-结构-功能”的设计和应用，MPE biomaterials也许能给组织工程带来新的范式。

  文章以Modular protein engineering-based biomaterials for skeletal tissue engineering为题发表在Biomaterials上。本文第一作者为浙江大学医学院博士生易俊志，共同第一作者为浙江大学爱丁堡大学联合学院本科生刘其，通讯作者为浙江大学欧阳宏伟教授。

  原文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121414