近年来，纳米医学在被广泛应用于改变肿瘤细胞生存特性，从而提高肿瘤细胞对治疗的敏感性。研究表明，细胞的生命活动离不开能量的供给。相较于普通细胞，肿瘤细胞生长迅速、增殖极快、内部的各项生命活动都需要大量的能量来维持。充足的能量供给不仅能增加肿瘤细胞的迁移和侵蚀能力，还能有效地提高肿瘤细胞的生存能力和自我修复能力。进而导致肿瘤对治疗的不敏感，促使肿瘤易复发，易转移。

  针对上述问题，南京大学蒋锡群教授和胡勇教授团队设计了一种可以持续抑制肿瘤细胞能量代谢的高分子纳米体系（P-B-D NPs），用于提高肿瘤对化疗药物的敏感性。该纳米体系中的高分子长链由聚乙二醇（PEG），双硫键（S-S），聚酰亚胺（PEI）和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE）组成。研究人员通过自组装的方式，将葡萄糖转运蛋白1抑制剂BAY-876包覆在高分子纳米体系的核心内，并将阿霉素（Dox）和DNA配体形成的配合物（Dox-Duplex），通过静电作用装载在高分子长链的PEI之间。纳米药物在汇集肿瘤之后，体系中的双硫键可以被肿瘤细胞内过表达的还原性谷胱甘肽（GSH）破坏，导致纳米体系结构崩塌，实现药物的缓释。GSH的消耗有效地降低肿瘤细胞的抗氧化能力，并导致了内源性活性氧浓度的增加，诱发肿瘤细胞发生铁死亡现象。此外，持续释放的BAY-876有效地限制肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，抑制了肿瘤细胞糖酵解过程，限制肿瘤细胞的能量代谢过程。与此同时，在肿瘤细胞内高浓度的ATP环境下，Dox从Dox-Duplex中缓释出来，避免了肿瘤细胞的耐药性，并使能量代谢受到抑制的肿瘤细胞对化疗的敏感性得到了显著的提升。

图1. P-B-D纳米体系抑制肿瘤细胞能量代谢和抗肿瘤机制。

图2，(a) (b) P-B-D纳米粒子对4T1细胞和Huvec细胞的毒性作用。（c）P-B-D纳米粒子的内吞示意图。（d）不同纳米粒子处理肿瘤细胞后，细胞膜的过氧化情况。（e）不同纳米粒子处理肿瘤细胞后，细胞内GSH含量变化。（f）不同纳米粒子处理肿瘤细胞后，细胞内Gpx4含量的Western Blot分析。不同纳米粒子处理肿瘤细胞后，细胞内葡萄糖（g）和ATP（h）含量变化。（i）不同纳米粒子处理肿瘤细胞后，细胞内葡萄糖和ATP含量持续性变化。

  相关研究成果以“The Sustainability of Energy Conversion Inhibition for Tumor Ferroptosis Therapy and Chemotherapy”为题，近期发表在Small上。该文章第一作者为南京大学专职科研人员蒋炜。通讯作者为南京大学的蒋锡群教授，胡勇教授和南佛罗里达的蔡健峰教授。论文得到了科技部重点研发项目和国家自然科学基金等项目的支持。

  原文链接：https://doi.org/10.1002/smll.202102695