日前，上海交通大学医学院药理学与化学生物学系高小玲研究员课题组在《Nature》子刊《Nature Communications》在线发表了题为“Lipoprotein-Biomimetic Nanostructure Enables Efficient Targeting Delivery of siRNA to Ras-Activated Glioblastoma Cells via Macropinocytosis”的论文。研究人员通过构建内核包载siRNA的重组高密度脂蛋白纳米载体，将RNAi药物安全递送入脑，并借助Ras激活的肿瘤细胞依赖于巨胞饮“营养蛋白”维持生长和生存的特征，高效靶向Ras激活依赖型脑胶质母细胞瘤，实现精准靶向治疗。

  Ras是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因，Ras靶向药物研发一直是医药界热点。本研究将目光聚焦在Ras调控的新陈代谢的环节，Ras激活的肿瘤细胞依赖巨胞饮通路摄取胞外蛋白质维持生长和生存，与正常细胞呈现显著差异。由此设想，脂蛋白仿生纳米载体如同“营养蛋白”，让Ras高表达的脑胶质母细胞瘤细胞将其当做胞外营养“饮用”。利用课题组前期成功构建新型跨越血脑屏障的重组高密度脂蛋白纳米载体，进一步包裹载siRNA的磷酸钙核心，酸敏感的磷酸钙核心可在溶酶体中溶解并释放siRNA，产生的钙离子和磷酸根离子增加溶酶体的渗透压引起溶酶体肿胀破裂，进一步将siRNA释放到胞质中发挥作用。载转录激活因子5（ATF 5）siRNA的重组高密度脂蛋白纳米药物在脑胶质母细胞瘤细胞和病人来源脑胶质母细胞瘤干细胞模型中均显示良好的ATF 5基因沉默效果，有效诱导肿瘤细胞及其干细胞的凋亡，显著延长原位荷瘤小鼠的生存期。该纳米载体克服了RNAi药物易降解、体内循环时间短、靶细胞导向性差、难以通过细胞膜屏障并实现胞浆释放等递送难题，具有进一步开发应用前景，目前已申请国家发明专利。 

  上海交通大学医学院基础医学院硕士研究生黄佳琳以及博士后江淦为论文共同第一作者，高小玲研究员和陈红专教授共同完成指导工作。附属仁济医院神经外科江基尧教授、邱永明教授等给予大力支持。课题受到国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金、上海市科委国际合作项目、上海市曙光计划和上海市人才发展资金的资助。 

  论文链接：https://www.nature.com/articles/ncomms15144