上科大郑宜君教授课题组 Nat. Commun.: 构建具有可见光响应的时空动态粘弹性水凝胶用于探究癌细胞与细胞外基质相互作用

2025-02-07 来源：高分子科技

近年来，科学界逐渐认识到细胞外基质（ECM）本质上具有粘弹性而非纯弹性特性。然而，粘弹性与细胞之间的复杂相互作用机制尚未得到充分阐明。其中，粘弹性的时空调控与癌症进展密切相关，但目前用于模拟ECM时空粘弹性的材料体系仍主要依赖于光引发剂和紫外光技术。这些现有体系普遍存在时空调控尺度有限、生物相容性差等局限性，难以实现长时间的粘弹性时空动态调控。因此，如何精确调控粘弹性力学的时空尺度，构建具有长波长、高生物安全性的仿ECM粘弹性模型，已成为细胞力学研究领域亟待突破的重大科学挑战之一。

近期，上海科技大学物质科学与技术学院郑宜君教授团队与中科院力学所关东石教授团队合作，通过在水凝胶中引入动态亚胺键贡献被动的粘弹性，同时引入可见光响应的动态二硫键（TDS）贡献刺激响应的粘弹性增长(图1)，成功构建了可见光响应的，大时空尺度，无任何生物毒性的时空粘弹性水凝胶(图2,3)。在时空粘弹性切换时，卵巢癌细胞在不同时空尺度的粘弹性下发生完全相反的细胞铺展行为（图4），并且表现出粘弹性的时空记忆（图5,6）以及基于粘弹性的定向迁移行为（图7）.这项研究工作大大扩展了粘弹性时空力学和癌细胞的相互作用关系，系统研究了细胞抵抗外界力学刺激下的基础生理行为，为更进一步研究肿瘤细胞外基质和疾病发展提供了新的控制和研究角度。该工作以“Visible light-responsive hydrogels for cellular dynamics and spatiotemporal viscoelastic regulation”为题发表在《Nature Communications》（Nat Commun 16, 1365 (2025)）上。文章第一作者是上海科技大学博士研究生卢彦。该论文得到国家自然科学基金委的支持。

图1 具有可见光响应动态粘弹性水凝胶的设计和制备

1.被动粘弹性可以通过自由修改动态交联剂的侧基类型来进行调控。

图2 响应性粘弹性通过光强可以自由切换到不同的时空范围

2.光照促进二硫键的交换和重组，带动水凝胶网络的重组和流动，带来额外的响应粘弹性，应力松弛的速度（τ_1/2）和平均蠕变速度（Average creep compliance rate）证明光照强度可以自由切换水凝胶的粘弹性范围，具备模拟机体内大部分器官组织粘弹性的可能。

图3 水凝胶的高时空分辨光图案的制备和微小尺度粘弹性表征

AFM和荧光pattern的共同实验证明，该动态水凝胶拥有细胞微观尺度下的粘弹性差异。

图4 不同时空尺度下癌细胞的铺展行为完全相反

3.研究表明，在不同时间尺度下，癌细胞对光致粘弹性变化的响应呈现显著差异。在长时间尺度下，当粘弹性增加时，癌细胞表现出铺展面积减小的特征，同时YAP蛋白发生核质穿梭，主要定位于细胞质中；而在短时间尺度下，粘弹性的增加则导致癌细胞铺展面积增大，YAP蛋白向细胞核内转移。这种不同时空尺度下细胞铺展行为和YAP定位的显著差异，揭示了粘弹性通过调控基底力学的能量耗散过程，从而驱动癌细胞在疾病进展不同阶段产生差异化的生物学响应。这一发现为理解肿瘤微环境力学特性在癌症进展中的作用机制提供了新的见解。

图5 细胞可逆铺展行为的切换

图6 可循环的粘弹性调控细胞抵抗外界力学环境变化的能力

4.研究发现，经过长时间尺度培养的癌细胞在经历反复可逆的粘弹性调控后，逐渐获得了抵抗粘弹性变化的能力。具体表现为：在第三个调控循环后，细胞面积趋于稳定，不再随粘弹性变化而发生显著改变，展现出独特的机械记忆行为。值得注意的是，这种机械记忆现象在粘弹性环境中尚属首次报道，这一发现不仅拓展了对细胞机械记忆行为的认知边界，更重要的是证实了粘弹性环境能够显著改变细胞感知ECM力学特性的能力，为理解细胞力学响应机制提供了新的视角。

图7 空间尺度上的粘弹性梯度调控细胞迁移的方向

5.通过光梯度掩膜版实验，观察到癌细胞在光致粘弹性梯度作用下表现出明显的定向迁移行为，即从快松弛区域向慢松弛区域迁移。这种迁移行为源于细胞对不同粘弹性环境所产生的牵引力差异和肌球蛋白水平变化的响应。研究结果表明，粘弹性的时空差异性会显著影响癌细胞的迁移能力。这一发现提示，在探索癌症转移的治疗策略和药物靶点时，除了考虑分子层面的因素外，还需要将组织的粘弹性尺度及其空间异质性纳入研究范畴。这一认识为癌症转移机制的研究提供了新的视角，也为开发针对性的治疗策略提供了重要参考。

总结：研究成功展示了一种基于可见光激活的策略，实现了水凝胶应力松弛和粘弹性特性的时空控制。这一水凝胶平台极其多功能，能够探索短期和长期粘弹性异质性及其对细胞行为的影响，包括观察到细胞在扩散方面的相反响应。该研究发现，细胞能够“记住”在粘弹性变化过程中经历的机械事件，同时这也是是第一次发现粘弹性驱动的这种“机械记忆”。此外，通过光调控细胞粘弹性迁移研究中获得的见解可能有助于开发抑制或重定向癌细胞迁移的靶向治疗方法，同时研究还增强了对动态生物力学过程的理解，还为癌症生物学及其他领域的研究和治疗干预提供了新的视角和途径。

论文标题：Visible Light-Responsive Hydrogels for Cellular Dynamics and Spatiotemporal Viscoelastic Regulation

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54880-0

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（责任编辑：xu）

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