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中山大学谢庄团队 ACS Sensors综述:女性激素居家与可穿戴监测的新兴技术及临床前景
2025-01-24  来源:高分子科技

  类固醇激素,特别是黄体酮(P4)、雌二醇(E2)和睾酮(T)等,在女性生理过程中发挥着重要作用,不仅调节生育,同时也影响新陈代谢和心理健康。然而,类固醇激素的浓度极低,可达皮摩级(pM)以下。针对女性激素居家或便携可穿戴监测的难题,近日,中山大学材料科学与工程学院谢庄副教授、中山大学第一附属医院张丽梅博士(共同通讯作者)在ACS Sensors上发表“Toward At-Home and Wearable Monitoring of Female Hormones: Emerging Nanotechnologies and Clinical Prospects”的综述,对最新超灵敏激素检测技术进展及其临床应用前景进行了总结展望。这些技术的目标是满足日常监测女性激素波动的需求,尤其在居家健康管理和个性化生殖健康监测等方面。


图1(A)女性激素受下丘脑-垂体-卵巢的反馈回路调节,可以通过分析生物体液(包括血液、唾液、汗液和尿液)来实现类固醇性激素的监测。(B)月经周期(左)和怀孕期间(右)的激素波动。(C)利用各种类固醇受体检测和监测女性激素的方法。(D)不同生物体液中的激素水平范围以及不同受体的检测限。


1. 用于超灵敏和即时激素检测的光学方法


  通过视觉或光谱信号检测激素有利于快速定性识别或定量分析,这在利用检测试纸或包括智能手机在内的便携式光学仪器进行居家检测上展示了巨大的潜力。最近通过比色法或荧光法以及表面等离子体共振(SPR)和表面增强拉曼光谱(SERS)进行的光学激素检测方法在超低检测限、便携性或双模式/多重检测方面表现出了卓越的性能。图2展示了结合抗体、适配体和无机纳米粒子对识别单元和传感器系统的合理设计,能够实现光学信号的大幅放大以及出色的选择性。比如基于上转换纳米颗粒(UCNP)和适配体的发光开启策略、结合SPR技术与微流体的竞争性免疫测定平台、基于分体适配体的纸质侧向层析比色法与SERS双模式传感器的设计,以及通过SERS平台检测代谢物预测流产风险的方案,这些方法实现了高灵敏的女性激素检测,在POCT上展现了极大的应用前景。


图2(A)将UCNP与适配体相结合的基于智能手机的POCT示意图,并通过便携式980nm光源和智能手机读数进行荧光检测E2。(B)将SPR与微流体相结合的POCT设备的照片和示意图,用于基于竞争性免疫测定T。(C-D)基于分体适配体的纸基侧向层析比色法和SERS双模式E2传感器的示意图以及检测不同浓度E2的比色图和SERS光谱。(E-F)4-巯基苯基硼酸功能化SERS平台的示意图,该平台通过检测尿液中的多种代谢物来预测流产风险。


2. 用于超灵敏和即时激素检测的电化学方法


  电化学传感因其快速响应、高灵敏度和简便的小型化特性,成为快速测试和连续监测复杂体液中激素的理想平台。微/纳米结构电极不仅提供了巨大的表面积,还增强了局部质量传输,结合常用的电化学技术,如循环伏安法(CV)、差分脉冲伏安法(DPV)、电化学阻抗谱(EIS)和安培计(i-t)等,能够产生可区分的电信号。此外,柔性印刷电极和便携式小型化恒电位器的使用进一步推动了个性化医疗保健的POCT发展。基于纸的便携式一次性电化学免疫传感器或核酸适配体传感器因其经济实惠、灵活性和可持续性,成为快速临床诊断中的优选方案。


图3(A-B)基于生长在Ag线电极上的ZnO纳米棒的E2免疫传感器。(C-D)基于纳米材料的纸基微流控E2免疫传感器的示意图以及电极的DPV对E2的响应。E)用于尿液中P4电化学传感的MIP的示意图以及MIP修饰电极对P4的CV响应。(F)使用便携式智能手机功能的电化学MIP生物传感器进行激素检测的示意图。


图4 (A)磁性Fe3O4@SiO2@TiO2纳米粒子功能化光电化学适配体传感器用于检测P4的示意图和随P4浓度增加相应的PEC响应。(B)依赖于E2直接氧化的无标签和信号传感器的示意图。(C-D)用于检测E2的微流体适配体折纸传感器的示意图以及含有不同E2值的临床血清样本中的DPV响应和线性校准曲线。(E)激光划线石墨烯电极上用于检测E2的电化学适配体一次性传感器的示意图。


3. 无创激素周期跟踪


  女性类固醇激素水平随着时间会出现周期性变化,因此需要能够居家持续评估女性激素水平的工具。通过唾液、汗液无创监测女性激素是一种有吸引力的居家使用方式。目前已开发可以同时检测多种女性激素的免疫传感器。此外,通过电化学免疫传感器结合微锥体电极阵列组成的系统,能够在高度稀释的唾液中进行E2和P4的监测。同时,一些可穿戴电化学适配体传感器能够对汗液中激素进行连续监测,以便追踪女性在不同月经周期中的激素水平变化。


图5(A)使用4通道恒电位仪同时检测四种女性激素的丝网印刷电极免疫传感器示意图。(B-D)由微锥体电极阵列组成的电化学免疫传感器的示意图,能够在高度稀释的唾液中进行居家激素监测。(E-G)用于汗液中连续激素传感的可穿戴电化学适配体传感器示意图,用于连续监测两名女性在两个月经周期中的E2水平。


4.用于实时激素监测的潜在可穿戴系统


  随着新兴技术的不断发展,可穿戴系统在实时监测激素水平变化方面展示了巨大的应用潜力,比如光纤传感、可穿戴SERS、有机晶体管生物传感等。此外,微针阵列和水凝胶电解质界面的结合,使得可穿戴微创系统在药物监测、个性化医疗和健康监控中具有广泛应用前景。


图6(A)基于倾斜光纤布拉格光栅的光学生物传感器,用于连续监测环境中P4。(B)用于汗液中多种分析物追踪的可穿戴和集成SERS传感器示意图。(C)基于PPy纳米管通道的有机晶体管适配体传感器,能够连续监测fM级E2。(D)基于石墨烯晶体管生物传感器的智能软接触镜,用于无线实时皮质醇监测。E)用于ISF中连续药物监测的电化学微针适配体传感贴片的示意图。(F)基于ISF提取微针阵列、水凝胶电解质界面和微制造OECT生物传感器的可穿戴微创系统。


5.临床前景


  女性激素监测在临床中对卵巢激素周期、辅助生殖技术、妊娠管理和内分泌相关疾病的诊断起着至关重要的作用。通过监测女性体内激素的变化,可以精准了解月经周期的异常、排卵情况以及可能的内分泌失衡,如多囊卵巢综合征(PCOS)。对于备孕女性,激素水平的评估可以帮助优化辅助生殖治疗,如体外受精(IVF),提高受孕机会。在妊娠管理中,监测孕激素等激素浓度有助于评估妊娠的健康状态,及时发现问题。此外,激素检测对识别荷尔蒙失衡引发的内分泌失调、抑郁或其他疾病,如子宫内膜异位症、乳腺或卵巢癌等,具有重要意义。目前临床检验仍依赖液相色谱-质谱(LC-MS)等大型仪器进行可靠激素测量,而便捷POCT方法在早期诊断和治疗的潜能有待发掘。


图7女性激素监测与女性卵巢激素周期、辅助生殖技术、妊娠管理和内分泌相关疾病的临床诊断相关。


  中山大学博士研究生孟星宇为论文第一作者,该工作受国家自然科学基金(22475245, 22075325),广东省自然科学基金(2024A1515010601),广州市科技项目(202002030434, 2023A04J2177)等资助。


  原文链接:https://doi.org/10.1021/acssensors.4c02877

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(责任编辑:xu)
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