山东大学崔基炜教授团队AHM：低免疫原性靶向聚乙二醇纳米粒子用于光热-免疫协同治疗

2025-01-08 来源：高分子科技

免疫疗法的发现和实际应用彻底改变了癌症治疗，然而，免疫相关的副作用和较低的持续应答率限制了免疫治疗的实际应用。随着纳米递送载体的发展，为提高免疫应答，增强免疫反应提供了新的发展思路。由于纳米粒子在肿瘤部位的有限积累，癌症治疗仍然面临着治疗效果不佳的挑战，因此如何提高纳米粒子在肿瘤部位的靶向递送效率至关重要。近日，山东大学崔基炜团队制备了一种低免疫原性的靶向聚乙二醇（PEG）纳米粒子，通过靶向递送治疗药物，用于光热-免疫协同治疗。该纳米粒子避免加速血液清除（ABC）的现象，延迟了血液循环时间，并改善了治疗药物在肿瘤部位的积累,有效抑制了肿瘤的生长。

图1 低免疫原性靶向纳米粒子，递送MTO和IMDQ，在光热条件下，使肿瘤细胞发生免疫原性死亡，联合免疫佐剂IMDQ，诱导有效的免疫应答，抑制肿瘤生长。

在该工作中，作者利用ZIF-8作为模板，一步构建负载米托蒽醌（MTO）和TLR 7/8 激动剂咪唑喹啉（IMDQ）的靶向PEG纳米粒子，通过延长血液循环时间，有效地增加在肿瘤部位的积累。在激光照射下MTO的光热效应可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD），提供肿瘤相关抗原，刺激免疫应答，并联合佐剂IMDQ，显著提高抗肿瘤免疫反应（图1）。靶向PEG纳米粒子的低免疫原性和有效地肿瘤积累为光热-免疫协同治疗提供了一种有效的策略。

图2 （a）4T1细胞摄取MIP和MIPH NPs的示意图。（b）抑制ABC现象的示意图。（c）RAW264.7和（d）4T1细胞与MIP和MIPH NPs共培养12 h后的细胞摄取（n=3）。（e）注射纳米粒子后血液中MIPH NPs的含量与时间的关系（n=3）。（f）注射MIP或MIPH NPs后肿瘤部位在2、4和12 h的总辐射效率（n=3）。（g）注射2、4和12 h后，MIP和MIPH NPs在心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏和肿瘤中的生物分布。（h）主要器官和肿瘤的总辐射效率统计图（n=3）。

实验结果表明低免疫原性的靶向PEG纳米粒子，避免了加速血液清除的现象，表现出较长的循环时间，半衰期为11小时，并且在肿瘤部位有明显的富集（图2）。建立4T1荷瘤小鼠模型，评估其抗肿瘤效果。从离体的肿瘤体重可以看出，MIPH+Laser治疗组的肿瘤治疗效果最好，表明ICD和佐剂联合使用可显著抑制肿瘤生长。在660 nm激光照射下，MIPH NPs可以有效诱导ICD，并增强对肿瘤的细胞毒性杀伤，激活持久的免疫记忆。MIPH NPs不仅有效地消除原发肿瘤并且在抑制肺转移方面也表现出令人满意的治疗效果（图3）。

图3 （a）评估BALB/c小鼠体内肿瘤疫苗接种效果的实验方案。（b）小鼠离体的肿瘤组织重量统计。流式细胞分析脾脏中（c）CD3⁺CD4⁺和（d）CD3⁺CD8⁺ T细胞百分比（n=5）。（e）评估转移性肿瘤抑制的实验方案。（f）肺组织的代表性照片和（g）H&E染色。白色箭头表示4T1肿瘤在肺部转移。标尺尺寸为50 μm。（h）不同处理后小鼠的生存曲线（n=8）。

该研究成果以“Targeting of Low-Immunogenic Poly(ethylene glycol) Nanoparticles for Photothermal-Enhanced Immunotherapy”为题发表在Advanced Healthcare Materials。山东大学化学与化工学院博士生李梦琦为第一作者，山东大学崔基炜教授为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、山东省国际合作项目等项目的资助。

文章链接：

Adv. Healthcare Mater. 2024, 2402954.

https://doi.org/10.1002/adhm.202402954

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（责任编辑：xu）

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