北化尹梅贞教授/秦蒙教授团队 Small：基于苝酰亚胺的近红外二区光热试剂用于原位脑胶质瘤诊疗

2023-03-04 来源：高分子科技

脑胶质瘤（glioblastomas, GBM）是一种恶性神经系统疾病，开发诊疗新策略十分迫切。光热治疗及光声成像因其时空可控及高成像分辨率等优势，为脑肿瘤诊疗提供新思路。然而，用于脑胶质瘤诊疗的光热试剂受到脑部结构特殊性的限制：1）光照时激光需穿透颅骨及脑组织，因此需要组织穿透性更深的吸收波段，相较于近红外一区（NIR-I，600-900 nm），近红外二区（NIR-II, 1000-1700 nm）的吸收波段可以实现更深的组织渗透性以及更小的组织光毒性；2）脑部存在血脑屏障（BBB）限制光热剂（PTA）进入脑实质及肿瘤组织，降低了光热试剂的效率及成像精确性。因此，开发具有NIR-II吸收及BBB穿透性的光热试剂十分重要。

近日，北京化工大学尹梅贞教授、秦蒙教授团队报道了一种苝酰亚胺基的NIR-II光热试剂（N1），应用于脑胶质瘤的精准诊疗。该工作以“NIR-II Perylene Monoimide-Based Photothermal Agent with Strengthened Donor-Acceptor Conjugation for Deep Orthotopic Glioblastoma”为题，发表于《Small》。首先通过双重修饰策略，引入强电子供体二氨基蒽醌到两个苝单酰亚胺单元以构建供体-受体（D-A）结构，随后通过闭环反应进一步扩展π共轭度，合成NIR-II吸收的光热小分子（N1）。在利用可与BBB表面受体作用的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（MPC）的两亲性功能聚合物对N1进行包裹，制备出可受体介导跨越BBB的N1@2P NPs纳米颗粒（图1a），具有显著的血脑屏障穿透性，可实现深层原位脑胶质瘤的近红外二区的光声成像及光热治疗（图 1b）。

图1（a）N1小分子化学结构及N1@2P NPs制备示意图；（b）N1@2P NPs通过尺寸效应和受体介导穿透血脑屏障，实现深层原位脑胶质瘤光热诊疗示意图。

首先，利用“推电子”的二氨基蒽醌作为偶联剂将两个苝酰亚胺偶联，随后闭环构建具有D-A结构及大π共轭的N1小分子，使其吸收红移至近红外二区（1000 nm-1400 nm）（图2a），且兼具优异的光热转化效率（53.8±1.8%）和光声性能（图2b和2c）。N1分别与含/不含MPC的两亲性聚合物共组装形成N1@2P NPs/N1@F NPs。在细胞水平均具有良好的生物相容性（图2d和2e），经0.8 W/cm²的1064 nm激光照射后，N1@2P NPs及N1@F NPs能够有效升温杀伤肿瘤细胞（图2f 和2g）。

图2（a）N1@2P NPs水溶液的NIR-II吸收光谱；（b）不同浓度的N1@2P NPs在1064 nm（1 W/cm²）激光照射下的光热升温效果；（c）不同浓度的N1@2P NPs的光声信号图片；N1@2P NPs和N1@F NPs对（d） bEnd.3和（e）U251细胞暗毒性测试及对（f）U251细胞光热杀伤效果（1064 nm，0.8 W/cm²，5 min）；（g）U251细胞死活染色分析。

随后，探究N1@2P NPs的血脑屏障穿透性，将N1@2P NPs和N1@F NPs（10mg/ml）尾静脉注射给健康小鼠，N1@2P NPs组表现出明显高于N1@F NPs组的光声信号（图3a），表明N1@2P NPs具有更佳的血脑屏障穿透性并可以更高效的在脑组织富集。为了进一步验证N1@2P NPs血脑屏障穿透性，通过心脏灌注排除血管中NPs的干扰（图 3b, c, e），小粒径的N1@2P NPs（26 nm）表现更优的光声信号。以上结果表明利用MPC-受体介导转运递送策略并调节适当的纳米粒径，可有效提高N1@2P NPs血脑屏障穿透性，从而提高光声成像精度及光热治疗效果。

图3（a）不同组别健康小鼠脑部光声信号强度；（b）心脏灌注后小鼠脑部表观图片；（c, e）不同组别离体脑组织光声信号及强度分析，N1@2P-1 ~26 nm, N1@2P-2 ~100 nm, N1@2P-3 ~200 nm；（d, f）小鼠原位脑肿瘤组织随时间变化的光声信号图片和定量分析。

N1@2PMPC-F127和N1@F127通过尾静脉注射进入建模成功的原位脑肿瘤小鼠体内，剂量为10 mg/kg，给药后不同时间点监测脑肿瘤部位的信号强度，如图3d所示，发现注射后8 h为最佳富集时间，同时通过材料良好的光声信号可视化小鼠原位脑肿瘤的位置尺寸等，而且具有较好的成像分辨率及穿透颅骨的特点。随后在最佳富集时间实施光照（1064nm，5 W/cm²，10min），N1@2P NPs组的温度升高到约51 ^oC（图4a和4b），证实了N1@2P NPs 可以更高效地穿越 BBB后在肿瘤组织中富集。光热治疗后N1@2P NPs组表现出最为显著抑制效果（图4d）及最长时间的存活率（图4e），进一步证明了利用MPC受体介导促进了N1血脑屏障穿透提高了治疗效果。通过骨髓Wright染色、免疫组化、血液生化指标均表明N1@2P NPs具有较高的生物安全性。

图4 （a，b）原位脑肿瘤组织光照升温曲线及红外照片；（c，d）光热治疗后原位脑肿瘤组织自发荧光监测；（e）小鼠存活时间；（f）小鼠体重变化；（g）小鼠骨髓Wright染色;（h）H&E器官染色。

综上，本研究通过引入D-A结构和延长π共轭体系的修饰策略，首次构建了苝酰亚胺基NIR-II吸收光热试剂。通过组装调控纳米粒子尺寸，并通过受体介导主动的递送策略，赋予N1高效的血脑屏障穿透性。将其应用于深层原位脑肿瘤模型，实现高分辨率的近红外二区光声成像和显着的光热治疗功效，为NIR-II光热试剂的开发提供理论依据，并为改善脑肿瘤的诊疗现状奠定基础。

该论文通讯作者为北京化工大学尹梅贞教授、秦蒙教授，第一作者为管君博士。该研究工作得到国家自然科学基金（52130309，22201156，52003021）等资助。

原文链接：https://doi.org/10.1002/smll.202300203

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（责任编辑：xu）

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