华南理工朱伟、深圳人民医院刘凯胜和广州医科大学杨斌 ACS Nano：尺寸可变白蛋白纳米团簇用于肿瘤深层穿透和光热治疗

2022-09-16 来源：高分子科技

三阴性乳腺癌因雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2的表达为阴性而得名，占乳腺癌的15-20%，死亡率高达90%，目前治疗方式以化疗为主。为了降低全身化疗的毒副作用，美国食品药品监督管理局已批准Caelyx^®、Lipo-DOX^®和Abraxane^®纳米药物用于三阴性乳腺癌的治疗。然而，三阴性乳腺癌的发展进程过快，形成包括肿瘤处血管紊乱、组织间隙液压高和细胞外基质致密在内的特殊肿瘤微环境，阻碍了药物的瘤内渗透；此外，三阴性乳腺癌在适应恶劣的肿瘤微环境时分化程度低，导致其具有耐药性，使化疗效果大大降低甚至失效。由于瘤内渗透性差和获得性的耐药性，迄今开发的纳米药物未能完全根除三阴性乳腺癌，容易导致远处转移和复发，癌症病人的5年生存率低。因此，为了提升纳米药物的治疗效果和肿瘤处穿透能力，提高病人的生存率，开发一种既能实现肿瘤处有效穿透又能高效清除肿瘤细胞的纳米药物至关重要。

图 1. ICG@HSA-Azo-HP纳米团簇合成过程和双阶段光照下级联肿瘤穿透和光热治疗的示意图。

为了解决这些问题，华南理工大学生物科学与工程学院朱伟教授、雷琪副研究员，深圳人民医院刘凯胜和广州医科大学杨斌共同设计研发了双阶段光热响应的尺寸可变白蛋白纳米团簇（图1）用于三阴性乳腺癌的级联肿瘤深层穿透和光热治疗，立足于肿瘤深层穿透以更高效地清除三阴性乳腺癌细胞。

此研究结合尺寸控制与配体修饰策略，基于生物安全性高的人血清白蛋白分子、吲哚菁绿、肿瘤归巢肽、热敏键等基元构建了一个光热响应型尺寸可变纳米团簇用于级联肿瘤深层穿透和光热治疗。在该研究中，光热治疗剂吲哚菁绿负载在人血清白蛋白中，通过热敏键将其交联，最后用肿瘤归巢/穿透肽进一步修饰得到光热响应尺寸可变的ICG@HSA-Azo-HP纳米团簇。ICG@HSA-Azo-HP纳米团簇很好地平衡了体内良好循环和瘤内小分子扩散及穿透的需求，保持着优良的光热效应（图 2）。

图 2. ICG@HSA-Azo-HP纳米团簇的结构及性能表征。

在实体瘤的高通透性和滞留效应和肿瘤归巢/穿透肽的帮助下，150 nm左右的纳米团簇选择性地聚集在肿瘤部位，通过第一次温和短时的808 nm近红外光光照，纳米团簇分解为小尺寸的纳米白蛋白组分（大约11 nm），可有效在肿瘤组织扩散（图 3）。随后，在第二次强劲长时的808 nm近红外光光照下，对整个肿瘤组织实施高效的光热治疗。经验证，该纳米团簇在体内治疗实验中能够抑制肿瘤快速生长，降低肿瘤转移与复发的风险，延长荷瘤小鼠的生存时间（图 4）。此研究所设计的ICG@HSA-Azo-HP纳米团簇具有生物相容性高、肿瘤穿透性能好等特点，结合了尺寸可变和配体修饰的协同穿透策略以及临床上可行的近红外光光照，为三阴性乳腺癌深层穿透治疗提供了新的解决思路。

图 3. ICG@HSA-Azo-HP纳米团簇的体外穿透实验。

图 4. ICG@HSA-Azo-HP纳米团簇的体内治疗实验。

以上相关成果以“Dual-Stage Irradiation of Size-Switchable Albumin Nanocluster for Cascaded Tumor Enhanced Penetration and Photothermal Therapy”为题发表于《ACS Nano》上，该论文第一作者为华南理工大学生物科学与工程学院何佩莹硕士和雷琪博士，通讯作者为华南理工大学生物科学与工程学院朱伟教授，深圳人民医院刘凯胜和广州医科大学杨斌副教授。该研究得到了国家自然科学基金和中国博士后科学基金等项目支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.2c02965

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（责任编辑：xu）

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