难溶性中药活性成分经皮吸收差是导致其经皮给药治疗关节炎等疾病疗效不理想的主要原因之一。纳米技术的应用显著促进了药物的经皮递送，但常规聚合物纳米载体载药量一般较低，释药缓慢。通过对纳米粒进行功能化处理，并以微针辅助给药，可大幅提升药物的经皮递送，实现药物的高效利用（图1）。

图1. 汉防己甲素新型经皮给药系统的构建与增强抗关节炎疗效机制示意图

  近期，上海中医药大学中药学院冯年平教授课题组合成了PEG化的多臂PLGA，并以碳酸钙杂化自组装形成了兼具隐身和酸响应功能的纳米粒【6s-NPs(CaCO₃)】，比单链PLGA纳米粒【1s-PNs(CaCO₃)】对于难溶性的抗关节炎活性成分汉防己甲素（Tet）的载药量增加了3.26倍。在pH 5.5的释放介质中，6s-NPs(CaCO₃)组经72 h的Tet的体外累积释放显著高于无碳酸钙【6s-NPs (no CaCO₃)】组（p < 0.0001）（图2）。与6s-NPs (no CaCO₃)相比，6s-NPs (CaCO₃)被FLS摄取的量显著增加（p < 0.0001），因此6s-NPs(CaCO₃) 对TNF-α诱导的异常增生的滑膜成纤维细胞（FLS）的Tet的IC50 值为2.92 ± 0.07 μM，显著低于Tet-6s-NPs(no CaCO₃)和Tet水分散体（Free Tet）组（p < 0.0001）。然而，RAW264.7细胞对于6s-NPs(CaCO₃)的摄取量显著低于无PEG化的PLGA纳米粒，提示经过PEG化的纳米粒具有免疫逃逸性能。进而将纳米粒载入以桃胶为主要基质的可溶性微针中，拥有比透明质酸制备的微针更高的机械硬度和更好的物理稳定性，对于Tet的经皮递送及至在关节组织的分布显著多于各被动扩散组（p < 0.05）（图3）。另外，CaCO₃介导的酸响应进一步增强了药物的经皮递送，而PEG化赋予的免疫逃逸功能增加了纳米载体在滑膜中的蓄积。因此，这种整合了多功能PLGA纳米粒和桃胶微针的递药策略，通过对炎症滑膜组织中VEGF、JAK2/p-JAK2、以及STAT3/p-STAT3更强的调控作用，获得了比缺少包括酸响应、免疫逃逸和微针辅助在内的任何一种功能参与的更佳的疗效。

图2. 功能化纳米粒增加了载药量并具有酸响应释放特性

图3. 新型给药系统显著增加了药物的经皮递送

  该工作以“Acid-responsive PEGylated branching PLGA nanoparticles integrated into dissolving microneedles enhance local treatment of arthritis”为题发表在《Chemical Engineering Journal》上（Chem. Eng. J. 2021, 134196）。文章第一作者是研究生胡洪梅和阮航，通讯作者是张永太教授和冯年平教授。该研究得到国家自然科学基金委和上海市“东方学者”特聘教授资助资金的支持。

  原文链接：

  https://doi.org/10.1016/j.cej.2021.134196

  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1385894721057697