搜索:  
华东理工大学刘润辉教授课题组《J. Med. Chem.》:模拟宿主防御肽的高效抗菌多肽聚合物展示治疗溃疡慢性感染和免疫调节功能
2020-11-02  来源:高分子科技

  慢性溃疡感染的根除十分困难,与之相关的生物被膜导致对抗生素产生高度耐药性。另外,慢性溃疡感染中持续的炎症反应阻碍溃疡的有效愈合。因此探索和发现兼具高效抗感染及免疫调节功能的抗菌药物是相关研究的重大挑战。


  近日,华东理工大学刘润辉教授课题组在治疗慢性溃疡感染领域取得阶段性成果, 通过模拟宿主防御肽发现了具有高效抗生物被膜及免疫调节功能的β-多肽聚合物,在动物体内溃疡感染模型中展示出有效的抗菌活性及良好的促溃疡愈合功能。该成果以题为“Host Defense Peptide-Mimicking Amphiphilic β-peptide Polymer (Bu:DM) Exhibiting Anti-biofilm, Immunomodulatory and in vivo Anti-Infective Activity” 发表在J. Med. Chem. (DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01321)。


  本研究基于前期发现的对多药耐药菌具有广谱高活性和微生物难以产生耐药性的抗菌多肽聚合物(Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6412-6419; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7240-7244; ACS Infect. Dis. 2020, 6, 479-488; Biomater. Sci., 2019, 7, 2144-2151; Nat. Commun. 2018, 9, 5297.),针对临床上难以治愈的具有生物被膜和持续炎症挑战的溃疡等慢性感染,进一步展开抗菌多肽聚合物的抗生物被膜和免疫调节功能研究(图1)。


图1. 多肽聚合物20:80 Bu:DM抗感染及免疫调节功能研究示意图


  多肽聚合物20:80 Bu:DM展现了对成熟生物被膜的活性(图2a),在50 μg/mL的浓度下,对于耐药金黄色葡萄球菌MRSA USA300和绿脓杆菌LESB58形成的成熟生物被膜均达到了接近80%的去除率;作为对照的临床高效抗生素-万古霉素(vancomycin)和多粘菌素E(colistin)均未能有效地去除成熟的金黄色葡萄球菌以及绿脓杆菌生物被膜。进一步免疫调节研究显示,在绿脓杆菌的脂多糖(LPS)刺激下,多肽聚合物20:80 Bu:DM展现出随浓度变化的选择性免疫调节功能(图2b)。在50 and 100 μg/mL?1的多肽聚合物浓度,抗炎因子TNF-α和1L-1β分泌上调;但在12.5 和25 μg/mL?1的多肽聚合物浓度, LPS诱导的TNF-α和1L-1β分泌得到了有效抑制。然而大部分宿主防御肽如LL-37和IDR多肽仅能够抑制LPS诱导的炎症因子如TNF-α的分泌,但并无浓度依赖性。


图2. a) 多肽聚合物20:80 Bu:DM抗生物膜活性; b) 脂多糖LPS刺激下,多肽聚合物20:80 Bu:DM免疫调节功能


  最后使用小鼠溃疡感染模型评价多肽聚合物应对慢性感染的潜力(图3),选择无皮下毒性浓度5mg/kg进行局部给药,发现与5%的葡萄糖对照组相比,多肽聚合物20:80 Bu:DM治疗组在溃疡处的菌密度显著减少5倍,并且有效促进溃疡的愈合,减小了大约40%的溃疡面积。


图3. a) 多肽聚合物20:80 Bu:DM抗小鼠溃疡感染模型示意图 (绿脓杆菌); b) 皮下毒性试验;c) 在溃疡感染中的愈合功能;d) 在溃疡感染中的抗菌活性


  该研究工作以华东理工大学刘润辉教授课题组前期模拟宿主防御肽系列研究成果为基础,与加拿大英属哥伦比亚大学合作者共同完成。华东理工大学博士研究生钱宇芯,毕业硕士生张强、英属哥伦比亚大学Hashem Etayash以及Daniel Pletzer博士作出了等同贡献;华东理工大学刘润辉教授和英属哥伦比亚大学R.E.W. Hancock教授为共同通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金委、科技部等基金的资助。


  论文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01321?fig=tgr1&ref=pdf

版权与免责声明:中国聚合物网原创文章。刊物或媒体如需转载,请联系邮箱:info@polymer.cn,并请注明出处。
(责任编辑:xu)
】【打印】【关闭

诚邀关注高分子科技

更多>>最新资讯
更多>>科教新闻