自组装多肽凝胶由于其具有良好的生物可降解性、生物相容性、低毒性，因此被广泛应用于细胞培养、药物递送、生物传感器生物工程、纳米药物和功能性材料。目前研究者主要将精力集中在疏水性多肽凝胶的制备和结构性质，但基于分子设计和凝胶性能之间的关系尚不明晰。同时现有的多肽凝胶的分子序列大多由疏水性和芳香族氨基酸组成，其溶解性限制了多方面的应用。自然氨基酸由20种组成，分子设计能够满足许多特定需求的领域的应用，但是氨基酸侧链性质与分子组成以及分子性能的关系还处于初步探索阶段。

  针对自组装多肽分子结构和凝胶性能的关系，潘思轶教授团队通过计算机模拟和实验手段相结合，建立一种筛选多肽分子凝胶的方法。同时探索其自组装性能和凝胶形成机制，此方法能够为多肽凝胶在多领域的应用提供新的思路的基础。本工作以400种毒性较小的碳链修饰的二肽（C₁₃-dipeptide）为目标，通过计算机模拟技术（粗粒化分子动力学模拟（coarse-grain dynamics molecular simulations））对400种C₁₃-dipeptide进行水相中模拟，通过聚集程度（APS）推测是否可能形成凝胶，随后根据聚集程度APS的结果，筛选出可能的序列并挑选进行实验验证，并通过全原子分子动力学模拟（all-atom dynamics molecular simulations）探究其自组装机制。

图一. (a) 400种C₁₃-dipeptides的APs排序，(b) 20种氨基酸对APs的贡献。

  该团队通过以C₁₃-GG最简单的侧链组成的二肽作为基准，对模拟出来的聚集程度（AP）进行校正，考虑侧链基团的大小和性质，将APs替代传统的AP值，更准确的预测C₁₃-dipeptides的聚集程度，更好的达到预测该分子是否为凝胶因子。

图二. 全原子模拟结构 (a) C₁₃-WR, (b) C₁₃-YK, (c) C₁₃-KW, (d) C₁₃-GW, (e) C₁₃-WY, (f) C₁₃-WS, (g) C₁₃-WT, (h) C₁₃-VY and (i) C₁₃-WD

  随后，在全APs分布下挑选9种C₁₃-dipeptides (0.250 (C₁₃-YK/0.266, C₁₃-KW/0.265, C₁₃-GW/0.250 and C₁₃-WY/0.246), 0.2000 (C₁₃-WS/0.233 and C₁₃-WT/0.211), and 0.150 (C₁₃-VY/0.179 and C₁₃-WD/0.156))，并合成通过酸诱导方式形成凝胶，为粗粒化模拟的结果做验证，并通过全原子模拟和实验手段探究C₁₃-dipeptides自组装机制。

五种凝胶的照片（凝胶形成18h）

  在挑选的9中多肽中，当APs分布在0.156< APs <0.250能形成凝胶，其凝胶性能不一，多尺度的实验手段测量表明凝胶稳定性：C₁₃-VY > C₁₃-WS > C₁₃-WY > C₁₃-WT > C₁₃-GW。全原子结果表明，C₁₃-dipeptides的聚集先通过疏水相互作用聚集，随后通过氢键作用和静电相互作用进行重排聚集。此结果能够为C₁₃-dipeptides凝胶的设计提供理论支撑，为多肽凝胶在多领域的开发利用提供理论支撑。

  以上相关成果发表在Biomacromolecules. 2019, DOI: 10.1021/acs.biomac.9b01386.论文的共同第一作者为华中农业大学食品科技学院胡坦博士，华中农业大学食品科技学院张卓副教授，通讯作者为华中农业大学潘思轶教授。

  论文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.biomac.9b01386