硒是一种必需的微量元素，在多种生物过程中发挥作用，对于生物大分子功能至关重要。在哺乳动物中，硒蛋白参与调节氧化还原过程；在微生物中，硒核酸表现出增强的结构稳定性；硒多糖则表现出抗氧化、免疫刺激、抗凋亡和代谢调控等功能。自然界将硒引入这些生物大分子，凸显了其独特的生物学活性和生理功能。数十年来，利用硒独特的氧化还原响应性、催化活性以及动态成键能力，已设计并制备出多种多功能含硒聚合物。即便如此，对于含硒聚合物的认识仍然十分有限，特别是基于硒的治疗药物开发也停滞不前。

  清华大学化学系许华平教授与北京师范大学化学学院曹玮教授长期开展含硒聚合物的分子设计与生物医学应用研究。近日，团队受邀在Accounts of Chemical Research上发表题为“Selenium-Containing Polymers: In Vivo Modulation and Radioprotection”的专论，系统总结了课题组近期有关含硒聚合物在体内调控调控与辐射防护方面的应用与发展。许华平教授与曹玮教授为通讯作者，清华大学博士后陈伟为第一作者。

图1 含硒聚合物的体内生理调控效应。

  论文从分子设计视角出发，介绍了一系列具有不同分子结构的含硒聚合物，并阐明其体内效应，旨在推动硒化学向含硒药物的转变。本文建立了一个统一框架，将含硒聚合物的分子结构、化学反应性与体内功能联系起来，从而重新定义其超越传统药物载体的角色。首先阐明了单硒和二硒结构的差异响应行为及其产生的不同体内生物效应；随后介绍用于氧化应激控制的硒掺杂碳化聚合物点；最后讨论了一类此前未被识别的含硒生物大分子——硒黑素的分子设计及其卓越的辐射防护能力。通过整合这些结构相关但功能迥异的体系，为弥合生物硒利用与合成分子设计之间的差距、推动含硒的药物开发提供了新视角。

图2 含硒聚合物在活体内的调控与辐射防护：动态调控及酶活调节的含硒聚合物、氧化应激调控的硒掺杂碳量子点以及具有辐射防护功能的含硒黑色素，及它们在的生物医学应用。

  硒是广泛存在于富硒鸡蛋、蔬菜等功能食品中的必需微量营养素，但获批的含硒药物极为稀少。近期，含硒小分子药物ZX-7101A在国内被批准用于流感治疗，其机制是抑制病毒RNA聚合酶活性。然而，其与原药Sebaloxavir Marboxil疗效大致相当，并未充分发挥硒的特性。

  文中特别强调含硒黑色素可能是突破含硒聚合物临床限制的新策略，因为其合成途径与潜在功能更接近天然硒系统的精妙构造。生命体系中存在丰富的硒代半胱氨酸，生活在富硒和高辐射环境中的生物，可能在进化中早已发展出了含硒黑色素样生物聚合物，作为适应性防护结构。近期研究揭示，斑马鱼幼体中硒高度富集于含黑色素组织；抑制成熟黑色素体后，这种富集行为消失，说明硒可被黑色素结构利用。此外，色素上皮中的黑色素体有助于在胚胎发育过程中保护晶状体免受氧化应激，可能与其结合和调控微量元素有关。这些现象暗示硒黑素可能是抵御氧化损伤和辐射等环境压力的一种天然防御机制。

  文章最后提出了含硒聚合物临床转化的关键挑战和潜在的应对方法。首先，对含硒聚合物的分子结构、动态化学行为与生物功能之间的内在关系仍认识不足。C-Se键解离能、局部空间位阻、硒价态和聚合物拓扑结构，都会深刻影响氧化还原响应性、降解动力学和药理活性。其次，含硒聚合物在生物微环境中的降解机制亟待系统阐明。与无机硒制剂相比，含硒聚合物可能在控释、组织靶向和局部生物利用度方面具有独特优势，但其代谢路径仍未被完整绘制。最后，解析其体内作用机制需要前沿分析技术。机器学习高通量筛选和人工智能为其分子优化设计和构效关系阐释提供了新机遇；单细胞测序和多组学方法可揭示异质性细胞响应和硒依赖的代谢重编程；原位核磁共振波谱则有望在原子层面提供含硒聚合物在活体内动态转化的信息。未来，含硒聚合物或含硒药物将有望为临床医药提供新选择。

  原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.accounts.6c00478

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