北京化工大学蔡晴教授/喻盈捷副教授团队 AFM：镁离子梯度分级多孔支架促进骨-软骨双谱系再生

2023-07-05 来源：高分子科技

运用各种生物活性离子在促进组织再生方面相较于生长因子等活性成分已显示出相当大的潜力，如Mg²⁺、Sr²⁺、Zn²⁺和Cu²⁺。其中，Mg²⁺已被确定为骨软骨再生的关键因子。已经证明Mg²⁺可以加速细胞迁移，促进血管生成，促进骨组织的再生。此外，最近的研究探索了MgCl₂溶液在骨关节炎治疗中的应用，表明Mg²⁺可以作为刺激软骨形成的活性剂。值得注意的是，相较于其他生物活性离子，Mg²⁺作为体内天然丰富的离子，具有优异的生物安全性，不会引起显著的全身毒性。Mg²⁺缺乏可导致软硬组织的病理改变，但过量的Mg²⁺供应又会抑制矿化。由此可见，在软骨和骨再生所需的最佳Mg²⁺诱导浓度可能存在不同，在同一支架中构建出不同Mg²⁺释放浓度的梯度支架来定向增强软骨和软骨下骨的再生是骨软骨组织工程领域的一个新思路。

图1 Mg²⁺梯度分层支架用于骨软骨缺损的双系再生。A) 双层支架的制作工艺。B)含有梯度Mg²⁺释放的双层支架，与DFO结合，调节BMSCs成软骨/成骨分化，实现理想的骨软骨缺损再生。

近期，北京化工大学先进复合材料中心蔡晴教授/喻盈捷副教授团队构建了具有模拟软骨区和软骨下骨区不同孔尺寸的水凝胶-晶胶双层支架（图1 A），结合了对应软骨区和软骨下骨区不同浓度的Mg²⁺释放对干细胞的成软骨/成骨分化进行调控（图1 B）。首先，通过体外细胞实验对成软骨/成骨标志物进行测定，发现Mg²⁺在较高浓度时能够提高成软骨分化相关蛋白（SOX9和COL-II）的分泌，在较低浓度时能够提高成骨分化相关蛋白（ALP和COL-I）的分泌（图2 A-G）。并且，较高浓度的Mg²⁺能够抑制软骨降解酶MMP13的表达，还能提高HIF-1α低氧相关通路的表达（图2 J-K）。从基因测序的结果来看，高浓度Mg²⁺可以通过调控细胞粘附、ECM合成、PI3K-Akt信号通路及干细胞分化行为来提高干细胞的促成软骨分化的能力（图2 L-N）。根据以上研究结果，通过调整软骨/软骨下骨区模拟支架中的碱式碳酸镁含量，可实现对Mg²⁺在不同位置的梯度释放，在骨软骨组织工程中可实现区域定向分化（图3 A）。同时，在软骨模拟区还引入了低氧模拟物—去铁胺（DFO），在功能上模拟软骨区的低氧生理微环境，调节干细胞适应低氧压力，促进其旁分泌功能。和成分、结构相对单一的传统骨-软骨支架相比，该研究构建的具有特征Mg²⁺梯度、且在软骨区引入了低氧模拟物的水凝胶-晶胶梯度孔结构复合支架，在结构和功能上更加仿生，可为骨-软骨缺损的再生修复提供更加适宜的、定向诱导分化的梯度微环境（图3 D），同时利用Mg²⁺所具有的促细胞迁移和促成软骨/成骨分化等多重功能性，非常适于发展新型骨软骨再生修复材料。该工作以“Magnesium Gradient-Based Hierarchical Scaffold for Dual-Lineage Regeneration of Osteochondral Defect”为题发表在《Advanced Functional Materials》上（10.1002/adfm.202304829）。文章第一作者是北京化工大学在读博士高晨原。该研究得到国家自然科学基金委和北京市自然科学基金委等多方支持。

图2 Mg²⁺浓度对BMSCs成软骨/成骨分化的影响。

图3 具有良好组织梯度设计的双层支架的构建和体内生物学评价。

该工作是团队近期关于应对骨软骨组织工程中原位骨软骨缺损再生修复相关研究的最新进展之一。软骨缺乏血管和神经组织，再生能力有限，骨软骨组织工程支架需要针对于软骨-骨不同区域进行功能和结构的仿生，来提高骨软骨再生修复的效果。为此团队发展了不同的梯度支架，以及连续型支架，探索了包括采用细胞层技术，获得可极大程度保存细胞活性，且具有完整细胞外基质成分，并通过多层叠加所构建的三维组织修复体（Biomed. Mater., 2019, 14, 065017）。还从结构和组成上对天然骨软骨组织中“透明软骨-中间界面层结构-软骨下骨”的复杂结构进行双重仿生（Chem. Eng. J., 2021, 422, 130428）。以及基于磁场诱导梯度形成技术，设计制备了一种一体化成型的具有连续磁性羟基磷灰石、力学和磁性三重梯度的复合水凝胶材料（Adv. Mater., 2023, 35, 2209565），在骨软骨再生修复方面均取得显著的促进效果。

原文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202304829

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（责任编辑：xu）

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