国际权威期刊Nature Chemistry 于3月9号在线发表了南京大学朱俊杰教授课题组,西安交通大学徐锋教授课题组,湖南大学谭蔚泓院士课题组等单位的合作研究成果《A programmable polymer library that enables the construction of stimuli-responsive nanocarriers containing logic gates》。
肿瘤微环境与肿瘤的发生、发展、转移、耐药息息相关,是肿瘤诊断和预后的重要标志物,也是重要的治疗靶点。但肿瘤微环境在疾病发展、治疗过程中动态变化,且个体之间存在显著差异,因而单一响应的生物材料在临床治疗中难以实现对肿瘤的精准响应。生物逻辑运算是生物体行使复杂调控功能的重要手段,也是近年来合成生物学、干细胞分化、组织工程等领域的研究热点。DNA和蛋白常被用来构建逻辑回路,但其稳定性差、跨膜运输难、合成成本高的缺点限制了其应用。
人工合成的生物可降解材料成本低,易于推广转化,目前已开发了多种环境响应的智能材料,但是由于不同响应元件化学结构和反应活性的不同,很难对响应元件进行灵活组装。因此,亟需发展一种“即插即用”的可编程工具,用于智能材料的设计和组装,实现复杂肿瘤微环境的灵敏响应和精准调控。
针对这一难题,三个课题组合作开发了一类新型的可编程化学工具:环境响应分子砌块库,用于构建具有逻辑门的智能聚合物和纳米载体,通过生物逻辑运算,实现了肿瘤内多种药物的分层释放,提高了肿瘤治疗的精准性。为了克服环境响应化学键的结构和性质异质性,研究者基于“自降解化学”设计了7种结构相似、反应活性相同、响应不同刺激源的分子砌块,合成了一系列可编程聚合物,并进一步组装成具有“YES”、“AND”、“OR”等逻辑门的纳米药物载体,实现了多种治疗试剂的共载。研究者选取肿瘤细胞内过表达的H2O2和GSH为输入信号,进行生物逻辑运算,在小鼠体内实现了激酶抑制剂、顺铂药物和siRNA的共同递送和分层精准释放。同时,利用生物信息学对肿瘤细胞库(CCLE)中基因和代谢物图谱进行分析,筛选出在HepG2细胞中同时过表达碱性磷酸酶和酯酶,并以此为输入信号进行小鼠活体肿瘤内的生物逻辑运算,有效地提高了肿瘤抑制效果,降低了副作用,为肿瘤的个性化治疗提供了“疾病标志物筛选-可编程材料设计-肿瘤反馈治疗”的新思路。
论文的第一作者为西安交通大学张鹏晖副教授、南京大学2019级博士生高迪同学和西安交通大学博士生安克莉同学。朱俊杰教授、徐峰教授、谭蔚泓院士为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、生命分析化学国家重点实验室开放基金,南京大学卓越计划等项目的支持。
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