天然金属蛋白能够在温和水相中构筑Fe-O-Fe等多核金属氧桥，并借助蛋白质折叠形成的局部微环境调控其稳定性与反应活性。然而，在人工体系中，此类结构的合成往往依赖精心设计的多齿配体，部分体系还面临水溶性不足以及需要有机溶剂、酸性或高温条件等问题。如何在温和、生理相关的水相条件下构建具有可控催化功能的金属氧桥结构，仍是仿生化学与高分子领域的重要挑战。

  受天然金属蛋白疏水螺旋结构域的启发，四川大学丁明明教授与薛建新教授团队利用α-螺旋高分子自组装构建类蛋白疏水微环境，实现了Fe-O-Fe氧桥的温和水相仿生合成，并将该策略拓展至Cu-O-Cu结构。所得铁配合物呈现中性关闭、酸性开启的pH门控催化行为，光热转换效率达76%。无需负载外源药物，该体系即可通过诱导铁死亡、光热效应与免疫激活协同作用，在小鼠模型中实现肿瘤完全清除，为仿生构建金属活性中心及开发肿瘤治疗材料提供了新思路。

  近日，相关工作以“Biomimetic Synthesis of Multinuclear Metal-Oxo Bridges Under Mild Aqueous Conditions for Catalytic Cancer Therapy”为题，发表于《Angewandte Chemie International Edition》（Angew. Chem. Int. Ed. 2026, 65, e7825637）。王作杰和张秀为论文第一作者，丁明明教授与薛建新教授为论文通讯作者。

  疏水螺旋微环境的构建。研究团队以甲氧基聚乙二醇为大分子引发剂，通过氨基酸N-羧酸酐开环聚合及多巴胺侧链接枝，合成了聚合物PLD（图1C）。圆二色谱（CD）表明，接枝后的聚氨基酸嵌段呈α-螺旋构象（图1D）。在水相中，PLD进一步自组装，紫外-可见吸收光谱（UV-vis）显示儿茶酚基团间存在π-π相互作用（图1E）；1H NMR中多巴胺相关质子信号显著减弱（图1F）。这些结果共同证实疏水螺旋聚集域的形成，为模拟天然金属蛋白的活性位点微环境提供了结构基础。

图1. 自组装螺旋多肽作为人工蛋白支架用于Fe-O-Fe合成

  Fe-O-Fe氧桥的原位构筑。研究团队通过多种表征手段解析了铁中心的配位结构。随着pH降低，小分子多巴胺配合物Fe3?@DA的吸收峰显著红移，反映其配位形式随酸碱条件变化；相比之下，Fe3?@PLD在所考察的较宽pH范围内保持约570 nm的特征吸收，表明双儿茶酚配位形式的稳定存在（图2A）。X射线吸收近边结构（XANES）与穆斯堡尔谱分析表明，铁中心的平均价态约为+2.97，主要以高自旋Fe3?形式存在（图2B–D）。进一步结合X射线光电子能谱（XPS）、拉曼光谱及扩展X射线吸收精细结构（EXAFS）与小波变换分析，研究团队获得了支持Fe–O–Fe氧桥形成的多重证据，而Fe3?@DA未呈现相应的桥联结构特征（图2H、I）。

图2. 金属氧桥结构表征

  在DMF干扰自组装的条件下，Fe-O-Fe相关特征吸收消失（图3A），证明疏水聚集微环境对氧桥形成与稳定的重要作用。等温滴定量热（ITC）分析显示，配位过程包含吸热步骤，并伴随有利的熵贡献（图3B、C）。与Fe3?@DA相比，Fe3?@PLD的配位稳定常数提高约两个数量级，log β由9.03增至11.21，表明该体系具有更高的配位稳定性。该策略还可拓展至Cu2?体系，构筑Cu–O–Cu氧桥，显示出向其他金属体系拓展的潜力。这些结果展示了通过高分子有序构象与自组装微环境，在温和、中性水相中仿生构筑金属氧桥的有效途径。

图3. 金属氧桥形成机制

  pH门控催化与高效光热转换。Fe3?@PLD呈现鲜明的酸性激活特征：在pH 7.4时仅产生微量羟基自由基（·OH），而在pH 5.5时，·OH生成量增至前者的约20倍，明显高于对照组（图4A）。相较于文中比较的已报道酶模拟体系，该材料具有更高的酸性/中性催化响应比，体现出突出的pH门控能力（图4C）。密度泛函理论（DFT）计算进一步表明，酸性条件有利于H?O?的吸附与活化，为这一催化行为提供了机制解释（图4E）。

图4. Fe-O-Fe氧桥特异性催化

  Fe-O-Fe氧桥的形成还显著增强了可见–近红外吸收（图5A）。理论计算显示，其HOMO-LUMO能隙降至1.20 eV。近红外照射12 min后，Fe3?@PLD的温升达25-28.1°C，高于Fe3?@DA的11.4°C；光热转换效率达76%，明显高于后者的41%。此外，该体系的升温行为具有浓度和照射功率依赖性，并表现出良好的光热循环稳定性。

图5. Fe-O-Fe氧桥提升光热效应

  催化–光热协同治疗与免疫激活。细胞实验显示，Fe3?@PLD在4T1肿瘤细胞中诱导的ROS积累明显高于正常3T3细胞，体现出细胞选择性；联合近红外照射后，肿瘤细胞活力降至10%以下。体内红外热成像显示，静脉注射材料后，激光照射3 min即可使肿瘤区域温度升至约70°C（图6F）。Fe3?@PLD联合激光治疗在10天内实现肿瘤完全消退（图6H）。进一步联合抗PD-1抗体后，小鼠存活超过70天，观察期内未见肿瘤复发或转移。该体系还可诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。免疫分析进一步显示，治疗促进了树突状细胞（DC）成熟、CD8? T细胞浸润及相关免疫因子水平升高，支持抗肿瘤免疫应答的增强。主要器官H&E染色未见明显组织病理学异常，证明其生物安全性。

图6. 肿瘤特异性协同治疗

  该研究通过α-螺旋高分子自组装模拟天然金属蛋白的局部微环境，在温和、中性水相中仿生构筑多核金属氧桥，实现了配位稳定性提升、pH门控催化与光热功能增强。材料依靠自身的催化和光热活性，无需负载外源药物即可发挥协同抗肿瘤作用，并可进一步联合免疫检查点阻断治疗。这一工作展示了高分子有序构象与组装微环境调控金属中心结构及功能的潜力，为仿生金属酶和刺激响应型治疗材料的设计提供了新思路。

  该研究工作得到了国家自然科学基金委、四川省科技厅和先进高分子材料全国重点实验室项目资助。

  原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.7825637