近年来，mRNA（信使核糖核酸）作为一种新型的治疗剂，在预防和治疗多种疾病方面展现出巨大的潜力。mRNA可以携带遗传信息，指导细胞合成特定的蛋白质，从而实现治疗目的。然而，如何将mRNA高效、特异性地递送到目标器官和细胞，一直是该领域面临的主要挑战。脂质纳米颗粒（LNP）作为一种高效的递送载体，被广泛用于mRNA的递送，然而，如何优化LNP的性能，提高其递送效率和靶向性，仍然是当前研究的热点。
图1. PEG化脂质的化学结构及其对LNPs性能的影响示意图。
图2. PEGylation化脂质的结构与De-PEGylation速率的关系。
图3. De-PEGylation速率对LNP的药代动力学和生物分布的影响。
主要发现包括：
1.PEG脱落速率决定靶向命运（图3）
适度脱落（DMG-PEG）：平衡循环时间与肝细胞靶向，提升mRNA在肝实质细胞中的表达。
稳定包覆（DSPE-PEG）：延长血液循环，但肝脏沉积效率显著降低。
图4. PEGylation化脂质末端基团修饰对LNP的体内递送效果影响。
2.末端基团“微调”引发效率跃升（图4）
将PEG末端基团从甲氧基替换为羧基（-COOH）或氨基（-NH?），可加速PEG脱落并增强LNPs与肝细胞相互作用，使肝脏mRNA递送效率提升2-3倍。
图5. PEGylation化脂质对LNP肝脏亚细胞递送的影响。
3.细胞类型特异性递送（图5）
通过调控PEG结构，成功实现LNP在肝实质细胞、Kupffer细胞和内皮细胞间的靶向差异：
SA-PEG LNP：偏好Kupffer细胞（占肝脏沉积量的68%）；
DMG-PEG LNP：肝实质细胞递送效率提升40%。
本研究全面揭示了PEGylation化脂质在LNP介导的mRNA肝脏递送中的多面作用，为优化LNP的设计提供了新的思路。未来的研究将进一步探讨PEG化脂质与离子化脂质之间的相互作用，以及如何通过调控PEG化脂质的结构来提高mRNA的递送效率。希望这项工作能够帮助大家更好地理解PEGylation化脂质在mRNA递送中的重要作用，同时也为器官靶向递送的LNP的设计提供参考。
原文链接：
Gao, M.; Zhong, J.; Liu, X.; Zhao, Y.; Zhu, D.; Shi, X.; Xu, X.; Zhou, Q.; Xuan, W.; Zhang, Y.; Zhou, Y.; Cheng, J.Deciphering the Role of PEGylation on the Lipid Nanoparticle-Mediated mRNA Delivery to the Liver. ACS Nano, 2024
https://doi.org/10.1021/acsnano.4c09399
