长春应化所陈学思院士/宋万通研究员团队《Adv. Sci.》：免疫微创凝胶用于肝癌和胃癌的局部免疫治疗

2024-08-17 来源：高分子科技

手术仍然是肿瘤治疗的第一选择，但是手术切除残余肿瘤病灶及远端转移瘤的复发构成了肿瘤致死的主要原因。术后局部辅助治疗，即在手术操作后局部施以药物治疗，操作简便，且可以缩短手术到后续化疗之间的窗口期，在近年来受到广泛关注，微球、植入件、凝胶等药物缓控释材料被大量运用。随着手术技术向微创方向发展，适用于微创手术导管给予的术后辅助治疗体系成为新的需求。

长春应化所陈学思院士/宋万通研究员团队近年来致力于术后辅助免疫治疗技术的发展，设计了基于动态共价化学作用的高分子免疫植入件负载免疫药物组合，实现了多种药物在肿瘤部位的稳定持续缓释，先后在结肠癌、胃癌、腹腔转移癌、脑癌等多种小鼠肿瘤模型上验证了该免疫植入件作为术后辅助治疗手段预防肿瘤复发的治疗效果（ACS Biomater. Sci.Eng., 2020, 6, 5281-5289；Adv. Mater., 2021, 33, 2004559；Adv. Healthc. Mater., 2021, 10, 2100862；J. Control. Release, 2023, 353, 289-302；Sci. China Mater., 2024, 67, 2080-2089）；并利用该植入件材料负载肿瘤和病毒抗原用于肿瘤疫苗和病原体疫苗的研发，揭示了持续缓释技术在诱导机体免疫响应中的重要意义（Biomater. Sci., 2021, 9, 6879；ACS Nano, 2024, 18, 3087-3100；Adv. Healthc. Mater., 2024, 2400886）。

在此基础上，研究团队进一步优化了免疫植入件材料的组成与配比，成功开发出可用于微创手术导管注射的免疫微创凝胶材料（MIGel）。该凝胶材料由多臂聚乙二醇羟胺与氧化葡聚糖交联形成。由于其动态交联特性，该凝胶材料可以在腹腔镜的辅助下实现向胃部和肝部组织的注射给予，粘附于病灶部位，并且能够在胃部膨胀和收缩状态下均保持良好的粘附状态。

图1. 免疫微创凝胶的构建示意图及性能表征。

研究团队对微创凝胶的体内外降解进行了表征，结果显示该凝胶在体外的降解时间为13天，小鼠和大鼠体内的降解时间与体外基本相同，并在整个降解周期内持续粘附于病灶部位；在家兔体内验证了该微创凝胶经腹腔镜注射于胃部和肝部的可行性。负载化疗和免疫药物组合奥沙利铂和雷西莫特后，两种药物均能实现长时间的稳定持续缓释，显著延长的体内代谢时间，并展现出良好的安全性。

图2. 微创凝胶的体内外降解、释放、药代及安全性表征。

在原位胃癌模型中评价了该微创凝胶的治疗效果。结果显示，负载奥沙利铂和雷西莫特药物的微创凝胶联合aPD-1治疗，展现了卓越的肿瘤抑制效果，治疗结束时，胃部重量几乎与正常小鼠一致。生存曲线表明，微创凝胶的治疗显著延长了小鼠的生存期，在60天的观察期内，80%的小鼠实现了治愈。此外，对治疗后肿瘤微环境的分析显示，微创凝胶的治疗显著增加了肿瘤内活化的树突状细胞（DCs）、T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的浸润，并提升了抗肿瘤细胞因子IFN-β、IFN-γ和IL-12的表达。

图3. 微创凝胶在原位胃癌模型上的治疗效果以及治疗后的免疫微环境分析。

为了进一步探究免疫微创凝胶的体内药物作用机制，研究团队对治疗后的原位胃癌肿瘤进行了RNA-seq全测序分析。气泡图结果显示，免疫微创凝胶治疗引起了NF-κB、TNF、Toll样受体等相关通路的变化；基因热图结果显示，免疫微创凝胶治疗显著增加了T细胞活化、DC抗原加工与递呈等相关基因在肿瘤部位的表达。

图4. 原位胃癌不同治疗组的RNA-seq测序分析。

在常见的腹腔内肿瘤中，肝癌在临床上也经常通过腹腔镜微创手术切除和治疗。因此，研究团队进一步评估了免疫微创凝胶在原位肝癌模型和肝转移模型上的治疗效果。治疗后小鼠肝部重量、生存期以及肝部磁共振影像结果显示，免疫微创凝胶在两种肝癌模型上都能高效抑制肿瘤生长，并能显著增加肿瘤中的T细胞浸润与血液中活化的T细胞数量。

图5. 原位肝癌及肝转移模型不同治疗组的治疗结果。

上述研究结果以“Minimally Invasive Injectable Gel for Local Immunotherapy of Liver and Gastric Cancer ”为题在线发表于《Advanced Science》上。长春应化所助理研究员司星辉和首都医科大学附属宣武医院主治医师吉国锋为论文的第一作者，宋万通研究员为论文的通讯作者。该工作得到国家自然科学基金（82203885, 22222509, 22105199, 22375198, 51833010, 52103194），吉林省发改委（2023C043-4）等项目的资助。

原文链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405935

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（责任编辑：xu）

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