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天津大学刘文广教授、天津医院杨强主任医师 AFM:核酸碱基驱动的透明质酸可注射黏附水凝胶增强退变性椎间盘修复
2024-03-13  来源:高分子科技

  近期,天津大学刘文广教授团队和天津大学天津医院杨强主任医师团队联合发表研究论文:A Nucleobase-Driven Self-Gelled Hyaluronic Acid-Based Injectable Adhesive Hydrogel Enhances Intervertebral Disc Repair。该研究将核酸碱基引入透明质酸侧链,在核酸碱基之间氢键作用的驱动下自发形成一种兼具“组织黏附性”、“良好水化能力”和“适当力学性能”的可注射水凝胶。进一步将MnO2纳米粒子引入其中,作为干细胞递送体系用于促进髓核再生,增强退变性椎间盘的治疗效果(图1)。该体系同时实现“植入初期改善椎间盘生物力学功能”和“改善炎症及氧化应激微环境,促进髓核再生”,为治疗椎间盘退变提供了一种新的选择。



  椎间盘(IVD)主要由髓核、纤维环和软骨终板形成,在维持人体站立、跳跃和弯曲等运动的稳定性方面发挥着不可或缺的作用。其中,髓核(NP)主要发挥缓冲应力和维持脊柱柔韧性的作用。然而,久坐或年龄増长以及运动损伤均可能导致椎间盘退变(IVDD),俗称腰痛,严重影响人们的生活质量。在临床上,通常使用椎间盘切除术或腰椎融合术来治疗IVDD,然而这可能会影响IVD的正常功能,并导致各种术后并发症。因此,在椎间盘切除术后恢复其生物力学功能并促进NP组织再生至关重要


  透明质酸(HA)因其良好的水化能力被广泛应用在髓核再生的研究中。据报道,透明质酸溶液负载间充质干细胞治疗IVDD的研究已经进入二期临床试验。然而,透明质酸溶液不利于将细胞稳定保留在预期部位,并且有可能会造成细胞渗漏,导致骨赘的形成。因此,开发一种具有良好的细胞相容性,可注射性,黏附性能的透明质酸水凝胶有望进一步增强细胞疗法促进髓核再生的效果。


  在自然界中,碱基广泛存在于脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)中,并作为氢键的受体和供体,形成较强的氢键相互作用。受碱基间氢键的启发,天津大学刘文广教授团队将核酸碱基(胸腺嘧啶-1-乙酸)引入透明质酸侧链,制备了一种胸腺嘧啶改性透明质酸(HAT)。值得注意的是,在溶于水后,HAT之间的氢键作用驱动其自发形成水凝胶,无需任何外加刺激或添加剂(图2)。作为氢键驱动的物理凝胶,HAT具有良好的水化能力(与25岁成年人髓核的水化能力相当)、剪切变稀行为、适当的力学性能和自愈合性能 (图3)HAT凝胶之间的多重物理相互作用如氢键,π-π堆积,疏水相互作用等也赋予了凝胶一定的组织黏附性。以上性能使HAT凝胶可作为一种干细胞递送体系,通过微创方式将间充质干细胞(MSCs)无损注射到髓核部位。一方面,改善椎间盘的生物力学功能(压缩失效应力和应力松弛能力);另一方面,粘结破碎的髓核组织,并使外源性干细胞牢固地保留在髓核部位,防止细胞在运动过程中被挤出椎间盘从而造成骨赘的发生,加速椎间盘退变(图4)


  此外,为了进一步改善退变性椎间盘部位的炎症、氧化应激以及酸性微环境,防止其对负载干细胞活性造成不利影响,本研究将无机纳米粒子二氧化锰(MnO2)掺杂在凝胶中,构建了HATMn-MSCs凝胶,通过清除ROS,调节细胞促炎和抗炎因子表达,改善缺氧微环境来提高外源性干细胞的存活率,增强治疗效果。大鼠尾椎穿刺模型结果表明,HATMn-MSCs凝胶能够有效地促进髓核组织的再生,防止骨赘的形成,抑制甚至逆转椎间盘的退变(图5)。 



1. HATMn-MSCs凝胶用于增强IVDD治疗的示意图


2. aHAT的核磁共振氢谱谱图;(bHAT凝胶的凝胶机理;(cHATHA及酰肼化透明质酸HA-HYD的倒置小瓶展示图和流变表征;(eHAT凝胶在尿素中的凝胶行为;(f-h) HA/HAHA-HYD/HA-HYDHAT/HAT间的密度泛函分析结果 


3. a-bHAT凝胶的自愈合性能展示及其对应的流变学;(cHAT凝胶的剪切变稀行为;(dHAT凝胶的黏附性能展示;(eHAT凝胶延展性 


4. a-bHAT凝胶能够增加兔离体椎间盘的压缩失效应力;(cHAT凝胶能够增强羊椎间盘的应力松弛效果;(d-fHAT凝胶对NP组织的黏附性;(eHAT凝胶对猪皮的黏附强度 


5. a)动物实验流程图;(b)大鼠尾椎的T2核磁图像及pfirrmann评分;(c)不同时间点的大鼠尾椎CT扫描重建结果


  该工作目前发表在《Advanced Functional Materials》上,论文的第一作者为天津大学材料学院博士生杨蓉通讯作者为天津医院杨强主任医师和天津大学材料学院博士后徐子扬刘文广教授。其中,刘文广教授团队主要负责材料的设计、合成和表征工作,杨强主任医师团队主要负责动物实验相关工作。工作获得了国家自然科学基金的资助。


  原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202401232

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(责任编辑:xu)
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