浙江大学张鹏/王幽香 Adv. Sci.：具有交替序列的聚（谷氨酸-赖氨酸）EK肽水凝胶 - 可抵抗小鼠和灵长类动物的异物反应

2024-02-27 来源：高分子科技

可植入生物材料和生物医学器件植入后所引起的异物反应（Foreign Body Response）会严重阻碍其功能，甚至导致失效。克服植入材料的FBR 反应，开发具有高度免疫相容性的生物材料仍然是一个艰巨的挑战。

近期，浙江大学张鹏研究员、王幽香副教授等人受人类蛋白质表面谷氨酸（E）和赖氨酸（K）残基富集的启发，开发了一类具有E和K交替序列的两性离子多肽水凝胶（ZIP），并研究了其作为可植入材料的异物免疫排异反应。ZIP水凝胶在小鼠皮下植入2周后引起的炎症极小，在6个月后没有明显的胶原囊包裹。重要的是，这些水凝胶在食蟹猴动物模型中也同样能够有效抵抗异物反应至少 2个月。此外，通过调整交联程度或氨基酸单体的光学异构体，可以控制凝胶的酶降解性能。ZIP水凝胶的长期异物反应抵抗性和可控的降解性为其广泛的生物医学应用开辟了新的可能性。相关工作以“Poly(glutamic acid-lysine) Hydrogels with Alternating Sequence Resist the Foreign Body Response in Rodents and Non-human Primates”为题发表在Advanced Science。

具有高度免疫相容性的水凝胶材料在植介入应用中极为重要，然而当前极少有材料能够有效阻抗植入后机体的免疫排异反应。即使是生物材料中应用最为广泛的聚乙二醇（PEG）水凝胶，在植入后也会引发强烈的异物反应。在这项研究中，作者首次合成报道了一类由谷氨酸和赖氨酸交替共聚所形成的两性离子多肽水凝胶（ZIP）。ZIP水凝胶具有两性离子特征，能够有效抵抗蛋白质吸附、细胞粘附以及细菌粘附。另外通过调节ZIP水凝胶的交联程度或氨基酸单体的光学异构体能够实现其体外的可控降解（图1）具有高交联度或D构型的ZIP水凝胶相比于具有低交联度或L构型的水凝胶有更高的体外抗酶降解能力。

图1 ZIP水凝胶的设计与体外实验

同时，作者也通过高频超声成像证明了通过调节ZIP水凝胶的交联程度或氨基酸单体的光学异构体可以在小鼠皮下模型中实现水凝胶的可控降解（图2）。实验显示PEG水凝胶和D构型的ZIP水凝胶在植入8周内没有发生明显降解，而L构型的ZIP凝胶在8周后完全降解。

图2 ZIP高频超声成像表征植入后水凝胶厚度随时间的变化

水凝胶皮下植入后的免疫组化切片表明，与PEG水凝胶植入后引发强烈的炎症反应相比，ZIP水凝胶引起非常轻微的炎症反应。细胞因子阵列测试也表明ZIP水凝胶植入后周围组织内的炎症因子表达远低于PEG水凝胶（图3）。

图3植入后2周的炎症标志物染色和细胞因子阵列分析

小鼠皮下长期植入实验表明，ZIP水凝胶能够有效抵抗异物反应至少6个月的时间。相比于PEG水凝胶植入后被致密的胶原囊所包裹，ZIP水凝胶附近的胶原密度明显更低（图4）。

图4 ZIP水凝胶在小鼠模型中的长期抗纤维化作用

由于人体免疫环境相比于小鼠更为严苛，小鼠皮下埋植结果并不能充分验证材料的免疫相容性。为了进一步探究材料在接近人体免疫环境中的相容性，作者采用了健康食蟹猴模型进行了皮下植入实验。ZIP水凝胶在食蟹猴皮下植入后同样能够有效抵抗异物反应至少2个月的时间，相比于PEG水凝胶ZIP水凝胶附近的胶原密度明显更低（图5）。

图5 ZIP水凝胶在非人灵长类模型中的长期抗纤维化作用

作者最后介绍道，最近的研究表明，与适应性免疫相关的细胞也在异物反应过程中起着关键作用。在本研究中，他们没有调查ZIP水凝胶植入对与适应性免疫相关的细胞（如T细胞）的影响。未来的研究可以探索这一方面，以更好地理解ZIP水凝胶的特异性抗纤维化机制。显著的抗纤维化特性和可调节的酶降解行为的结合，使ZIP水凝胶成为植入式生物材料和生物医学器械领域中多种应用的极具前景的选择。

浙江大学高分子科学与工程学系张鹏研究员与王幽香副教授为该论文的共同通讯作者。文章第一作者是浙江大学博士生周咸池和硕士生曹文忠。合作作者同时包括浙江大学高分子系计剑教授、浙江大学附属第二医院眼科中心姚克教授及浙江大学化工学院陈圣福教授。该研究得到国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金华东医药企业创新发展联合基金、国家重点研发计划及中央基本科研业务费的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202308077

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（责任编辑：xu）

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