川大王云兵教授团队 Nat. Commun.：血管支架新方向-基于重组人源化胶原蛋白的无药物涂层血管支架促进血管组织原位再生修复

2024-02-06 来源：高分子科技

随着世界人口老龄化的加剧，心血管疾病已超过癌症成为人类健康的头号杀手，每年造成约 1700 万人死亡，占所有死亡人口的三分之一。目前，微创介入血管支架植入术是治疗心血管疾病最为安全、有效的一种方法。对于血管支架，植入后面临的关键挑战是凝血、炎症反应和组织增生问题，材料表面改性是提高其功能性与长效性最为有效的手段之一。然而，目前的改性策略依然沿用传统的药物涂层设计理念，支架在抗增生的同时也会导致内皮愈合延迟，内膜重塑受损，进而引发晚期血栓等并发症风险。因此，寻找开发既能抑制血栓又能促进血管内膜完美愈合的无药物支架具有重要意义。

针对以上问题，四川大学王云兵教授团队开发了一种定制化重组Ⅲ型人源化胶原蛋白（rhCol III）功能化无药物涂层支架，通过共价键结合将rhCol III均匀且高效地固定在富含氨基基团的支架表面（图1）。本研究使用的定制化重组III型人源化胶原蛋白不同于传统的胶原材料，其设计避开了传统胶原高血小板结合位点的同时保留了高内皮细胞黏附的片段，突破了胶原促凝血的传统观念，在国际上率先研发出具有优异抗凝血性能的新型定制化胶原材料。体内外实验结果表明，基于rhCol III的单组分无药物涂层支架植入后对损伤血管组织产生抗凝血、抗炎、抑制内膜增生及促进内皮快速愈合等多重修复效果，与传统药物洗脱支架相比，基于rhCol III的无药物涂层支架在兔和猪动物模型中表现出更优异的促血管再生修复的效果，有望成为下一代无药物血管支架产品。相关工作以“A Drug-free Cardiovascular Stent Functionalized with Tailored Collagen Supports in-situ Healing of Vascular Tissues”为题发表在《Nature Communications》期刊上，论文的第一作者为四川大学副研究员杨立老师和博士研究生吴豪爽，通讯作者为国家生物医学材料工程技术研究中心主任/四川大学生物医学工程学院院长/天府锦城实验室前沿医学中心PI王云兵教授。

图1. 基于重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的无药物涂层支架的制备过程、机理与功能示意图

体外内皮细胞、平滑肌细胞等实验和转录组测序数据表明，无药物涂层支架通过调控细胞粘附、增殖、迁移和凋亡的信号通路，显著促进了血管内皮细胞的粘附与增殖（图2），通过诱导平滑肌向收缩表型转化，加速平滑肌细胞的凋亡，从而抑制平滑肌的过度增生（图3），通过诱导巨噬细胞向抗炎（M2）表型转化以及促进炎症细胞分泌更多的抗炎因子，有效抑制了炎症反应。

图2. 无药物涂层血管支架调控内皮细胞的生长行为机制研究

在兔和猪的支架植入实验中，无药物涂层支架与市售药物涂层支架相比，在有效抑制了内膜增生的同时显示出优异的促血管内膜再生修复的效果（图3）。本研究提出的定制化重组Ⅲ型人源化胶原蛋白功能化的“一产多效”的无药物涂层支架在血管理想修复方面显示出巨大潜力，有望成为下一代血管支架产品。

图3. 无药物涂层血管支架在兔和猪支架植入模型中的安全性和有效性的评估

论文信息：Wu, H^#., Yang, L^#., Luo, R. Li, L., Zheng, T., Huang, K., Qin, Y., Yang, X., Zhang, X., Wang, Y*. A drug-free cardiovascular stent functionalized with tailored collagen supports in-situ healing of vascular tissues. Nat Commun 15, 735 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-44902-2

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（责任编辑：xu）

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