由于肿瘤组织处较高的糖酵解速率及二化碳浓度,与健康组织和血液相比(pH = 7.4),肿瘤组织呈现出弱酸性微环境(pH = 6.0-7.2),其中,肿瘤细胞的胞外pH值约为6.5-7.2。由于肿瘤的胞外pH与健康组织的差异较小(差异仅为0.5 pH),开发更多的pKa在6.5-7.0范围内精准可调的基团仍受分子局限性的掣肘。前期,本课题组报道了一种新的多组分聚合方法用于合成N-磺酰基脒(SAi)聚合物,发现N-磺酰基脒聚合物在pH变化时表现出两性离子特性(Sci. China Chem. 2022, 65, 1798-1806)。一般认为,脒基作为“碱基”,可以质子化。然而,由于磺酰基的吸电子特性,SAi表现出与弱酸相似的特性,而不是碱。这一特点启发进一步探索其结构与pKa值之间的关系,拓展其在设计pH响应性聚合物方面的潜力。
人工合成多肽是一类具有丰富结构多样性、良好生物相容性和可降解性的蛋白质模拟物。独特的二级结构(如α-螺旋)使其具有优于非结构聚合物的独特性质和功能。此外,具有特定基团的多肽还可以形成不同的二级结构和构象,以响应各种外部或内部触发因素,如pH、氧化还原、酶、温度和光照。多肽的无规卷曲-螺旋构象转变已被证明可以激活穿膜活性。因此,侧链磺酰脒的pH响应特性也会诱导聚多肽的二级结构在无规卷曲与α-螺旋中智能转化,进一步实现穿膜活性、药物释放、药物分子活性方面的智能激活。
图1(a)pH诱导SAi结构的电荷翻转和SAi-聚多肽的构象变化;(b)SAi-聚多肽响应肿瘤微酸环境的无规卷曲-α螺旋构象转变,促进细胞内化和化疗。
图2. PPLG-EG2的合成路线及化学物理性质:(a)合成路线;(b)不同pH下PPLG-EG2的Zeta电位;(c)0.1 M NaOH溶液调节PPLG-EG2的pH滴定曲线;(d)不同pH值下PPLG-EG2的CD谱图;(e)PPLG-EG2的pH -螺旋度图;(f)PPLG-EG2的质子化程度-螺旋度图;(g)SAi的质子化/去质子化引起的卷曲到螺旋转变的示意图。
图3. 不同SAi结构多肽的合成路线及对应的化学物理性质。
图4. 不同SAi结构的两亲性聚多肽的化学结构及化学物理性质。
图7. 生物安全性和抗肿瘤效果。
综上,该课题组发展了一类响应肿瘤酸性环境进行构象转变的SAi-聚多肽作为药物载体,促进在肿瘤部位的渗透和内化,提高化学抗肿瘤的治疗效果。该工作首次报道了SAi基团未被发现的pH响应特性,为构象转变多肽和刺激响应性纳米材料的设计提供了新的思路。
论文链接:https://doi.org/10.1039/D3SC05504C
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