现代人的生活工作方式和饮食结构的改变，以及遗传因素共同导致肠道菌群组成发生改变，进而引起肠道微生态失调和胃肠道疾病的发生。其中，炎症性肠病（IBD）是一类慢性非特异性肠道炎症性疾病，其病理特征包括肠道上皮屏障破坏、局部过度激活的免疫响应、菌群失衡和主要代谢产物的改变等。目前，该疾病无法治愈，临床治疗手段仅能诱导和维持缓解，患者接受治疗后容易出现复发甚至面临结直肠切除的风险。因此，开发新型治疗策略和药物递送体系对IBD治疗具有重要意义。

  短链脂肪酸（包括乙酸、丙酸、丁酸等）是结肠益生菌的重要代谢产物。其中，丁酸不仅可以为肠上皮细胞提供能量，抑制NF-κB信号通路减少促炎因子分泌，还能有效促进和维持肠上皮屏障功能。IBD患者肠道菌群紊乱，丁酸含量降低，提高肠道内丁酸水平有助于恢复肠道稳态和调节菌群平衡。但是，丁酸小分子易挥发，味臭，直接口服易被上消化道快速吸收而不利于在结肠炎症部位聚集，生物利用度低。此外，天然中草药活性成分如多酚类化合物包括茶多酚、厚朴酚等，具有广泛的抗炎、抗菌等生活活性。例如，厚朴酚（Mag）是传统中药厚朴的主要活性成分之一，能够降低炎症部位活性氧水平，并通过影响MAPK和PPAR-γ等经典炎症信号通路来缓解炎症。然而这些天然活性成分水溶性低且易在胃酸等恶劣环境下降解，极大限制了体内治疗功效。基于前期在IBD治疗高分子药物载体系统的研究基础（Bioact. Mater. 2024, 33, 71-84；J. Control. Release 2023, 354, 1-18; Biomacromolecules 2023, 24 (5), 2250-2263; Int. J. Pharm. 2023, 639, 122962; J. Mater. Chem. B 2021, 9, 3874-3884.），四川大学何斌研究员/蒲雨吉副研究员团队构建了一种具有结肠pH和氧化还原响应的丁酸高分子化载体，其聚合物骨架为仿尤特奇肠溶衣的聚甲基丙烯酸衍生物，分别通过共价键接合物理包封的方式有效负载丁酸和厚朴酚，载药量分别约为22%和10%。经口服后，高分子纳米药物可在胃酸环境下保持稳定，而在肠道pH和高还原微环境条件下亲水性增加并断裂二硫键，暴露出具有生物粘附性的巯基官能团，增加结肠粘附和滞留，同时有效释放丁酸与厚朴酚，缓解肠炎。研究者首先利用ATRP聚合反应合成了一系列具有pH和氧化还原双响应性富含丁酸的聚甲基丙烯酸衍生聚合物，选取具有优良载药和释药行为纳米药物PSBA@Mag，系统研究了纳米药物在体外抗氧化抗炎与促上皮细胞迁移功能，在两种化学诱导IBD疾病模型中取得了良好的联合治疗效果，并通过转录代谢等组学研究揭示治疗原理。

图1 具有结肠pH和氧化还原双重响应性的丁酸工程化聚甲基丙烯酸作为纳米载体担载厚朴酚治疗肠炎示意图。

图2 丁酸高分子化载体设计合成与载药研究。(A) 富含丁酸pH/redox敏感高分子PSBA合成路线（PSOH为不含丁酸的对照高分子）；(B-D) PSBA@Mag纳米药物的粒径、电位和TEM 照片；(E-F) PSBA@Mag NPs 在模拟胃肠道环境下的厚朴酚释放行为。

图3 PSBA@Mag在DSS诱导小鼠急性肠炎模型中的治疗评价。纳米药物在降低疾病严重程度（B）、恢复结肠长度（D，E）、修复肠上皮屏障（F）、降低促炎性细胞因子水平（G，H）、增加结肠短链脂肪酸含量（J-L）等方面表现出明显疗效。

图4  转录及代谢组学分析表明，PSBA@Mag 纳米药物主要通过影响免疫反应、细胞黏附、促进脂类代谢等相关生物功能实现肠炎治疗。

图5 16S rRNA测序分析DSS诱导肠炎小鼠治疗后肠道菌群。PSBA@Mag治疗后肠道细菌种类增加，益生菌丰度上升，与健康组接近。

  该研究报道了一种短链脂肪酸高分子工程化纳米平台用于肠炎治疗。设计的高分子纳米药物具有增强的结肠滞留效果与靶向药物递送效率，口服后可响应结肠pH和炎症部位还原微环境释放丁酸与抗氧化抗炎活性多酚，缓解免疫过度激活，促进肠上皮屏障功能恢复，调节肠道菌群，从而重塑肠稳态有效诱导缓解。值得注意的是，PSBA聚合物提供了一类具有结肠pH响应、自递送丁酸的促肠黏膜修复功能的纳米平台，有望广泛应用于结肠炎症相关疾病的靶向药物递送与精准治疗。

  原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.3c05732