近年来，免疫治疗逐渐兴起，成为与手术、放疗和化疗并重的新一代肿瘤疗法。然而，受到肿瘤微环境（TME）中多种免疫抑制因素的影响，单一模态的免疫疗法往往无法产生强有力的抗肿瘤免疫反应，治疗效果有限。因此，深入挖掘肿瘤的发生发展机制，针对TME的特点，发展更为高效的联合免疫治疗方法十分重要。纳米药物递送系统的快速发展为联合免疫治疗提供了诸多机遇。其中，锰基纳米材料受到广泛关注。含锰化合物，如二氧化锰（MnO₂）可以对TME高含量的谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢（H₂O₂）和弱酸性 pH作出响应，产生Mn²⁺实施基于类芬顿反应的化学动力学治疗，催生肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD），实现TME调节和磁共振（MR）成像。同时，Mn²⁺也对抗肿瘤免疫中的cGAS-STING通路具有重要激活作用，具有免疫激活剂的功能。因此，设计合适的纳米药物递送系统集成Mn的多重功能，有望实现强效的抗肿瘤免疫治疗。

图1. （a）MGPP 的合成路线及负载GOx和（b）cGAMP用于联合治疗的示意图。

  研究团队建立了小鼠双侧皮下CT26结直肠癌肿瘤模型，按图3a所示时间线进行了抗肿瘤实验评价。实验结果发现，21天的实验周期内各实验组小鼠体重缓慢增长，各组别之间无明显差异，表明材料注射后均不存在明显的系统毒性（图3b）。通过监测肿瘤体积变化，发现瘤内注射MGPP/GOx + cGAMP能显著抑制小鼠原发肿瘤的生长，肿瘤抑制率（TSR）高达 99.2%（图3c）。从各组荷瘤小鼠的个体原发肿瘤生长曲线（图3d）、远端肿瘤生长曲线（图3e）和治疗最后一天的照片（图3f）可以更为直观地看出，相比于其他实验组，经MGPP/GOx + cGAMP 治疗后，小鼠的原发和远端肿瘤几乎完全消退，小鼠的总体存活率大大提升，所有的小鼠存活时间均能达到120天。与此同时，团队使用单侧荷瘤小鼠模型，验证了共递送体系的体内MR成像效果。对荷瘤小鼠注射与抗肿瘤实验中相同剂量的MGPP/GOx + cGAMP后，能观测到肿瘤部位的MR信号明显增强（图3g），且注射30分钟后肿瘤部位信噪比即达到峰值（图3h），表明共递送体系在肿瘤部位能够快速释放Mn²⁺离子，实施MR成像监测。

图3.（a）小鼠双侧 CT26 肿瘤建立和抗肿瘤实验评价流程示意图。（b）肿瘤小鼠经不同材料处理后的 TSR、（c）体重变化、（d）原发肿瘤和（e）远端肿瘤体积变化。（e）中插图显示120 天后各组小鼠的存活数量。（f）各组荷瘤小鼠在治疗21天后的代表性照片，肿瘤照片中右边为原发肿瘤，左边为远端肿瘤。比例尺 = 1 厘米。荷瘤小鼠肿瘤局部注射MGPP/GOx + cGAMP后不同时间点的（g）T₁ MR成像伪彩图和（h）信噪比值。

图4. 各实验组小鼠原发肿瘤切片的代表性（a）TUNEL、（b）H&E 和（c）CRT 染色图片。比例尺 = 100 μm。（d）各实验组小鼠原发肿瘤中 STING、p-STING、TBK1、p-TBK1、IRF-3 和 p-IRF3 表达水平的 Western Blot分析及（e）蛋白表达定量结果图。各实验组小鼠血清中（f）TNF-α、（g）IL-6 和（h）IFN-γ的ELISA检测结果。

  为验证小鼠系统性抗肿瘤免疫反应的激活，团队进一步对各实验组小鼠脾脏T细胞群进行了流式分析，并对小鼠肿瘤和瘤周淋巴结组织进行了免疫荧光染色。实验结果表明，相比于其他实验组，经过共递送体系局部治疗后的小鼠脾脏中分布有最多的CD8⁺ T细胞和最少的免疫抑制型Treg细胞，原发肿瘤组织中具有显著多的T细胞浸润和抗肿瘤M1表型巨噬细胞分布，淋巴结中也观测到更多的成熟树突细胞，验证了系统性抗肿瘤免疫反应的产生。同时，通过体内安全性评价，团队发现该体系介导的肿瘤局部治疗安全性好，不会过多地蓄积于主要脏器及产生不良影响，有望发展成为一种安全高效的免疫治疗策略。

  论文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c08174