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天津大学 Adv. Mater.:智能DNA纳米系统强化mRNA转染
2023-07-31  来源:高分子科技


  mRNA作为一种新兴的治疗性核酸药物,在多种疾病的预防和治疗中受到了广泛关注。mRNA转染到细胞后,在细胞质中翻译成蛋白质并发挥相应功能,可以有效降低基因组整合的风险。然而,mRNA本身具有膜不透过性,易被血浆中的内源酶降解;此外,难转染细胞中高表达的谷胱甘肽(GSH)抑制mRNA翻译,进而影响mRNA转染。因此,亟需发展兼具转染和翻译调控功能的mRNA递送载体。DNA是一种具有序列可编程性与分子识别能力的生物大分子,同时作为材料构筑基元,可构筑具有时空可编程组装能力及刺激响应性的材料,通过对材料结构与功能的精准调控,实现核酸药物的高效负载和可控释放。


  近期,天津大学化工学院仰大勇教授、姚池副教授团队联合军事医学研究院微生物流行病研究所王升启研究员团队上海交通大学医学院附属仁济医院刘培峰教授团队mRNA递送方面取得新进展,设计了一种智能响应的DNA纳米系统,实现了难转染巨噬细胞中mRNA的可控递送和高效转染,相关成果发表于国际权威期刊《先进材料》(Advanced Materials)。博士研究生吕兆月、硕士研究生黄梦雪和杨静副研究员为共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金等资助支持。


1. 智能响应的DNA纳米系统用于mRNA的高效可控递送


  研究团队通过沉淀共聚合反应和杂交链式反应合成DNA纳米系统,高效负载mRNAsiRNA,通过siRNA的基因沉默作用,抑制GSH表达,显著提高难转染巨噬细胞中mRNA的翻译水平。DNA纳米系统具有温敏性的相变特,并设计有能够特异性识别mRNA polyA尾的polyT序列。在低温(oC)下,DNA纳米系统转变为溶胀态,暴露出内部的polyT序列,利用碱基互补配对特异地结合mRNA polyA尾;当恢复至生理温度(37oC)时,DNA纳米系统退溶胀,实现mRNA的高效负载。在难转染巨噬细胞中,DNA纳米系统内部的二硫键响应高浓度GSH后断裂,促进DNA纳米系统解散;同时,DNA纳米系统响应胞内高浓度的三磷酸腺苷(ATP)和RNase H酶,释放siRNAmRNA。释放的siRNA高效沉默靶标基因(Hsp27),抑制了GSH表达,促进了与核糖体成熟相关蛋白(p-RPS6)表达,在细胞和活体水平上均显著提高了mRNA翻译水平,增强了mRNA转染效果。这种智能响应DNA纳米系统为核酸药物的高效可控共递送提供了有潜力的解决策略,有望促进mRNA疗法的应用。

 

  原文链接:https://doi.org/10.1002/adma.202300823

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