上海交大刘尽尧团队《Nat. Commun.》：细菌与黏液蛋白的共价键合
2022-12-24 来源：高分子科技
微生物-宿主界面相互作用决定微生物的定植行为，在维持微生态与人体代谢和免疫稳态方面发挥着关键作用。通过基因编辑或者表面物理/化学修饰进行细菌表面改造以操纵其与周围环境之间界面相互作用从而调控微生物体内定植及功能具有重要意义。例如，通过合成生物学手段表达特定的膜配体或受体，以改善细菌与宿主细胞外基质蛋白（如纤维蛋白原、胶原蛋白等）的相互作用，可增加细菌在宿主表界面或者靶组织中的定植。另一方面，也可利用细菌的物理封装或表面修饰来降低其与毒性物质的亲和力，同时借助氢键、静电作用、疏水作用、π-π共轭等分子间作用力增强其与体内生物界面的相互作用以促进细菌的定植。然而，细菌与其周围界面之间的相互作用通常是基于非共价作用力，容易被宿主微环境中的蛋白质、脂质、pH、盐等不利因素破坏，不可避免地影响细菌的定植能力。针对上述问题，上海交通大学分子医学研究院刘尽尧团队报道了一种利用共价键合作用来调控细菌体内定植的方法，即一种细菌共价定植的策略。首先将细菌表面的大量氨基转化为巯基，得到可进行硫醇-二硫交换反应的细菌，通过原位化学反应可实现细菌与组织表面黏液蛋白的共价键合，进一步促进细菌在黏液层的定植，为细菌移植及相关微生态疗法提供新途径。
该研究结果表明：首先，细菌表面丰富的源于蛋白质/多肽的伯氨残基可以通过简单的一步亚胺硫醇烷解环反应转化为巯基，同时该反应具有良好的生物相容性及普适性，不会对细菌本身的增殖及代谢能力产生影响，并可用于不同种类的细菌。其次，以益生菌Nissle 1917 (EcN)为例，表面巯基化产生的具有化学反应活性的细菌，能够通过动态硫醇-二硫交换反应自发地与黏液蛋白层（富含二硫键）发生反应，形成新的二硫键。通过控制投料比，可以准确控制细菌表面的巯基数量及与宿主黏液层的相互作用。作者通过体内和体外实验，对基于动态硫硫交换反应实现的巯基化细菌与黏液层化学键合的机制进行了深入探索。此外，由于能够形成牢固的共价键，表面巯基化细菌在靶向和定植于富含黏液的组织方面显示出巨大优势。例如，肠道微生物在空肠中的定植非常困难，实现细菌在空肠段的富集十分挑战。与未修饰的EcN相比，当单个细菌表面含有9.3 × 107个巯基时，反应性细菌在黏液丰富的空肠中的定植提高了170余倍。最后，作为概念验证，动物实验结果显示口服巯基化益生菌增加了其在空肠中的定植，并显著缓解了空肠黏膜炎的症状。这项工作揭示了如何使用化学策略通过形成共价键来操纵细菌与环境界面的相互作用，为化学调节微生物群-宿主相互作用并制备创新活体细菌制剂提供了一种新思路。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-35579-6
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（责任编辑：xu）
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