光热疗法（photothermal therapy, PTT）是一种具有高选择性和低毒性的新型肿瘤治疗手段，在过去的十多年来，受到人们的广泛关注。作为PTT的核心要素，光热剂（photothermal agents, PTAs）的开发对于PTT至关重要。目前被广泛报道的PTAs可归纳为以下三大类：1）无机纳米粒子如金纳米粒子、CuS等；2）有机小分子；3）具有大π键的共轭高分子。

  然而，在上述提及的三大类PTAs中，无机纳米材料往往在生物体难以降解，生物相容性差，存在着潜在的生物安全性问题；有机小分子虽然其生物相容性有所提高，但它们一般分子量大，水溶性较差。为改善它们的性能，人们往往将其通过载体进行包裹，制备成光热效应的纳米粒。这又带来了新的诸如批次差异、重复性低等问题，限制了其进一步应用。此外，基于小分子化合物的PTAs一般还存在光热稳定性差的特点。共轭高分子是一类严格单双键交替连接的聚合物，因其独特的大π键结构，它们在近红外窗口中往往具有很强的吸收，展现出了优异的光学性能。这类材料被大量报道用于能源、太阳能电池等领域。近年来，它们在癌症的光热治疗等领域也大放异彩。然而，需要指出的是，正是因为这类π-共轭键具有化学惰性，导致它们在人体内生理环境下同样难以有效降解，存在着潜在着长期的毒副作用。这也导致了这类共轭高分子材料在生物医用领域内的应用尤其是在活体组织内的应用一直存在争议。因此，开发可降解有机光热剂，是推进PTT临床应用的关键点。

  针对以上问题，中国科学院化学研究所肖海华研究员团队提出了“假性共轭聚合物”的概念。考虑到肿瘤微环境内存在高浓度的还原剂，如谷胱甘肽（Glutathione，GSH）等，该课题组研究人员在传统的Stille反应中，引入了少量GSH敏感的柔性非共轭片段，来代替惰性的共轭单体进行聚合反应，即可得到不完全共轭聚合物。控制好添加柔性非共轭片段的量，可获得既能保留类似共轭聚合具有的光热性能，同时又具有良好体内降解性的聚合物。为了区别于传统的完全共轭聚合物，这类主链含有非完全共轭链段的聚合物被命名为假性共轭聚合物。它们显著的特征是在生理环境下，可降解为一系列的小片段从而被排出体外，因而解决了传统共轭聚合物降解性差的问题。同时，借助上述方法，人们还可以引入具有肿瘤微环境敏感性的不同柔性片段，从而获得具有一种或者多种敏感性的假性共轭聚合物。总之，这类假性共轭聚合物具有较为广阔的生物医用前景。

图1、假性共轭聚合物的设计合成、降解机制与理化表征

  在本研究中，研究人员探索了不同非共轭片段掺杂比例对降解性能和光热性能的影响，综合考虑其理化性能，筛选出了30%的最优掺杂比例，并将该假性共轭聚合物命名为P30。随后，该团队利用纳米沉淀法，将P30进一步制备成纳米颗粒NP，并对NP的降解性、紫外吸收以及光热性能进行了全面研究。结果表明，NP在谷胱甘肽的孵育下发生了解离，聚合物快速降解。

  此外，相较于近红外一区光，近红外二区光（NIR-II, 1000-1700 nm）在活体组织中具有更少的组织吸收和散射，可大大提高组织穿透深度，展现出更好的生物医学前景。值得一提的是，本文中制备的NP在NIR-I和NIR-II窗口均展现出了较强的紫外吸收性能，在808 nm 以及1064 nm 激光的照射下，NP的最大升温温度分别达到了73 ℃以及80 ℃，为NP的后续光热治疗提供了有利条件。

图2、基于假性共轭聚合物的NP的制备及其性能表征

  因此，研究人员选取了晚期（Stage III/IV）高级别浆液性卵巢癌模型，来验证NP对于腹腔肿瘤的治疗效果。卵巢癌早期几乎无症状，病人一经确诊基本已经处于晚期。除了新近发展的维持治疗药物PARP抑制剂外，针对卵巢癌的新药研究，近50年来几乎无进展。而临床上，高级浆液性卵巢癌（HGSOC）在腹腔部位呈弥散状态分布，易发生转移，很难进行有效的手术治疗。同时，传统化疗对HGSOC容易产生耐药，导致高级别浆液性卵巢癌成为卵巢癌中最难治的一种亚型，5年生存率低于5%。在本研究中，我们通过抑瘤实验发现，对于腹腔转移性肿瘤，相对于基于NIR-I的PTT, 基于NIR-II窗口的PTT能够更加有效地抑制肿瘤生长，延长患有高级别浆液卵巢癌小鼠的生存期。

  上述研究工作丰富了共轭高分子的内涵，解决了共轭高分子生物医学应用过程中长期存在的难降解的难题，为它们的进一步发展和应用提供了新思路和方向。该研究工作近期发表Advanced Materials上(Advanced Materials, 2021, 2105976)。论文的通讯作者为北京化工大学的柳朝永副教授，美国加州大学的卢云峰教授和中国科学院化学研究所的肖海华研究员。 

  论文链接 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202105976