王海，叶建东
(华南理工大学材料科学与工程学院，广东广州510640)
Current research and progress in injectable calcium phosphate bone cement
WANG Hai，YE Jian-dong
(College of Materials Sci. & Eng., South China University of Tech., Guangzhou 510640, China)
Abstract：Calcium phosphate cement (CPC) has been widely used as artificial bone substitute material in orthopedic and dental surgery for its favorable biocompatibility and osteoconductivity. The current research and progress in injectable calcium phosphate bone cement was reviewed. The results of research indicate that it can be used effectively for the repair of segmental bone defects. In this paper, various calcium phosphate bone cements and its relevant characteristics were presented. In addition，current problems and application outlook of injectable calcium phosphate bone cement were also pointed out.
Key words：injectable；self-setting；calcium phosphate；bone cement
摘要：可注射磷酸钙骨水泥作为一种新型人工骨替代材料，以其良好的生物相容性和骨传导性被广泛应用于临床骨缺损和牙缺损的修复。本文介绍了可注射磷酸钙骨水泥的种类和特性，指出了存在的问题和应用前景。
关键字：可注射性；磷酸钙；骨水泥；自固化
中图分类号：TO17 文献标识码：A
文章编号：1001-9731（2004）增刊-2433-05
1 引言
羟基磷灰石（hydroxyapatite，简称HA）与人体骨的无机成分相似，有很好的生物相容性和骨传导，可降解性。磷酸钙骨水泥，或者本身是以HA作为主要成分或者水化后生成HA，由于具有很好的生物相容性和生物活性被广泛用于矫形外科和牙科。它们过去是以块状，涂层，颗粒等形式使用，近几年传统的矫形外科手术正在发生很大的变化，无创或微创骨科手术的发展需要可注射的骨替代材料，如导管插入术需要骨水泥是可以注射的，以简化和缩短治疗过程，避免做手术给病人带来痛楚，降低医疗费用。随着人口老龄化的加剧和骨质疏松症、骨损伤等病例的日益的增长以及人民生活水平的不断提高，这类材料适合可用于骨质疏松症及骨质疏松性骨折的治疗的应用会越来越广泛。这类材料是近几年发展起来的，目前关于可注射骨水泥的报道并不多[1]。
2 可注射磷酸钙骨水泥的特性与种类
作为可注射的骨科生物材料，可注射骨水泥在特性上应满足以下几个方面的要求[2]。
2.1 良好的生物相容性
由于生物材料要求能在体内降解，因此要求材料本身未反应成份以及降解产物都应具有上述特性。
2.2 能促进骨组织形成
所研制的生物材料应具有适当的空间结构、降解时间和较少的无接触死腔等特性并应使材料具有骨传导性，利于细胞粘附、增殖、血管形成和组织生长。最重要的是材料的降解速度和骨组织形成速度应该匹配，以满足组织负载的力学需求。
2.3 良好的力学性能
骨生物材料的力学性能应包括压缩、拉伸、扭转等。在生物材料移植时，首先要求材料在植入时应具有一定的强度。能抵抗一定的外力。其次在骨折愈合早期还应提供适当的强度，使骨组织替代时产生逐渐的载荷转移。
2.4 易消毒
所有植入的材料都应易于消毒，预防感染的各种消毒方法不应影响材料的生物活性和化学结构，导致生物相容性和降解特性的改变。
2.5 固化时间和温度适宜
材料应该在几分钟内开始固化，以减少操作时间，同时在材料硬化以前又应给医生充足的处理时间。固化反应引起温度的改变应尽量小，以便尽量减少对周围组织的损害。
2.6 适当的粘度
注射时的粘度对临床应用是重要的。因此最适宜的粘度是既能满足材料在注射部位的需要，又要满足容易注射的需要。
可注射骨水泥包括聚合物基和磷酸钙基两类，其中磷酸钙基骨水泥又可分非自固化型和可自固化型。非自固化型磷酸钙骨水泥与自固化型磷酸钙骨水泥相比，最大的差别是其植入到体内不发生自固化反应。目前典型的可注射非自固化骨水泥是双相磷酸钙（biphasic calcium phosphate，简称BCP）骨替代材料。自固化型骨水泥被移植到体内后能够在体液环境下自固化，最终水化形成羟基磷灰石。根据现有文献报道，自固化骨水泥的主要原料成分如表1所示。
3 可注射磷酸钙骨水泥的研究现状
自从1892年Dreesman用法国熟石膏作为骨缺损填充材料以后，含钙陶瓷材料就被越来越多地用于骨缺损修复和骨折固定等多方面。这类材料具有良好的生物相容性、骨传导性等物性特征。骨科最为常用的钙磷骨替代物有羟基磷灰石和磷酸钙骨水泥。80年代中期美国人Brown和Chow[3]发明了磷酸钙骨水泥，它是由固相和液相组成，固相中除HA外还至少含有α-磷酸三钙或β-磷酸三钙、二水磷酸氢钙等的二种以上钙盐，液相可以用蒸馏水、磷酸、生理盐水等，磷酸钙骨水泥能在人体环境和温度下固化，最终转化为HA。1985年国外开始有关于这类材料的特性、动物实验和临床实验结果的报道。HA降解速度非常慢，一般被视为不可降解。而且由于HA的骨形成能力有限，同时其不具有粘接性和自凝固特性，所以一般不单独用作可注射材料。1996年起法国的Daculsi等人[4]首先对BCP系的可注射骨替代材料进行了研究，主要研究了这种材料的流变特性，生物相容性、降解特性，新骨生长情况等。1995年美国的Constantz等人[5]发明一种磷酸钙骨水泥，其水化物的化学组成和晶体结构与骨矿物相十分相似，可注射，能用于原位骨修复，有较高的强度，但降解速度较慢。在此基础上，1997年起Knaack等人[6]对一种ACP-DCPD系统自固化型磷酸钙可注射骨替代材料进行了研究，表明这种材料可在体温37℃下水化硬化，但在室温25℃下稳定放置较长时间而不发生硬化，水化过程是吸热的，水化产物是结晶度差的磷灰石型磷酸钙，新骨生长情况与用自体骨移植相似，植入26周后，99%以上的骨替代材料被吸收。Bai（白波）等[7]的脊柱标本注射研究
表明，这种材料可大大提高骨质疏松脊柱体的强度和刚度，并能部分恢复压缩性骨折脊柱的高度，预防脊柱进一步塌陷，同时又能避免采用PMMA所产生的副作用。1998年Hing等[8]研究发现，磷酸钙骨水泥在植入后34周有骨小梁形成，12周后有板状或皮质骨形成，26周内有99%以上的材料被吸收，有良好的生物相容性和成骨能力。1999年Gauthier等人[9]研究了在可注射磷酸钙生物材料移植后，颗粒尺寸对细胞降解活动的短期影响。结果表明颗粒尺寸为40～80µm的材料被吸收骨替代过程发生比200～500µm的材料更早更快。另外他们用不同大小颗粒的双相磷酸钙材料植入兔股骨远端骨缺损模型8周后，BCP颗粒状材料的新骨骨形成率明显多于相当的更小颗粒的BCP块状材料。40~80µm比大颗粒的材料200~500µm更早形成骨小梁。在植入两周后，50%的小颗粒材料（40~80µm）被吸收降解[10]。
最近人们已经研究出了一种缺钙型羟基磷灰石（calcium-deficient hydroxyapatite，CDHA）这种骨水泥水化时为中性，含有相当数量的Na+和K+。可对骨矿化和骨形成有帮助，但这种材料抗压强度低，稳定性差，其过早的降解塌陷可导致固化不完全[11,12]。
可注射性骨水泥在国内近几年才开始起步，国内四川大学生物材料工程研究中心通过优化材料组成，利用高温相磷酸钙研制出具有可注射性的快凝骨水泥，结果表明，所研制出的骨水泥具有可注射性，初凝时间为15min左右，固化后的骨水泥在12h后达到20MPa（固化温度不超过50℃）[1]。重庆医科大学安洪[5]等人对可注射性纳米羟基磷灰石骨水泥进行了生物相容性和生物活性等方面的实验研究，结果表明该材料是一种比较理想的仿生骨组织替代材料。
4 可注射磷酸钙骨水泥的性能
4.1 流变性能
流变性能影响到骨水泥的可注射性和填充性。在流变性能的研究中，需要考虑的影响因素涉及到主要反应物的颗粒尺寸、比表面积、相组成、液固比及表面改性物质。其中有机表面改性剂有水杨酸、柠檬酸、聚乙二醇等；无机表面改性剂有Na2HPO4、Na2SiO3、H3PO4及其盐类等；外界影响因素如反应物所处的环境温度等[13]。Sarda等人[14]系统地研究了磷灰石可注射骨水泥的蠕变性能，认为骨水泥流变性能的表征可以通过蠕变实验获得，结果表明：通过蠕变实验，可以清楚地知道各种影响因素对流变性能的影响，其中粘度值在0～2.0GPa.s范围内。由于可注射性骨水泥与传统的骨水泥的主要区别之一是在流动性方面的不同，Leprous等人[15]特别总结了几种可以提高骨水泥可注射性和凝结性能的方法。
4.2 可注射性
可注射性是可注射骨替代材料的重要特征。可注射性的表征目前还没有一个较为统一的方法。Leprous等人[15]利用一种带有注射器的装置重点研究了有机物对骨水泥可注射性的影响。结果表面：通过添加适量的NaGP（甘油磷酸钠）、乳酸和甘油等可以改善骨水泥的可注射性，在同一骨水泥中同时加入几种表面活性剂可以改善可注射性，可注射性在1.2bar以下。Sarda 等人[14]则采用不同的方法，即采用重量损失百分率来表征磷酸钙骨水泥的可注射性：即被挤出骨水泥的重量/注射器中的骨水泥的剩余重量（inj%）。他们使用流变仪研究了柠檬酸、应力、温度、液固比等因素对骨水泥的流变性能的影响，得出可注射性在46%～66%左右。
4.3 强度
可注射骨水泥的强度通常是用水化产物的抗压强度来表示。为人防止骨塌陷，固定骨折等，植入骨水泥后应该能提供适当的强度。一般来说，我们都希望可注射骨水泥的强度尽可能高。Goncalves[16 ]等在改善可注射骨水泥强度方面，应用硅树脂合聚乙二醇，结果表明：随着添加剂含量的增加，其强度会下降，主要原因是增加硅树脂合聚乙二醇增加可注射骨水泥的气孔率。Komath[17 ]所研究的TTCP-DCPD体系可注射骨水泥在固化20min后的抗压强度可达到11MPa。目前，对可注射骨水泥方面，初始强度都还不是很理想。Nilsson等人[5]研究了液固比、HA的晶粒形貌和粒度及含量对硫酸钙-HA可注射骨水泥强度的影响，并获得最大31 MPa的抗压强度。
4.4 固化时间
固化时间是骨水泥的一个重要性能，既要给临床使用提供足够的可注射操作时间，又要能够在较短的时间内固化。某些可注射骨水泥在室温下固化速度较慢，在体温下固化速度较快，这给临床应用带来了方便。影响磷酸钙骨水泥固化过程的因素有固相粉末的组成、各组分的含量、粉末颗粒大小、HA晶种、液相成分及固液比例等[14]。为了适应临床应用的需要，可注射性骨水泥的初凝时间控制在15～20min以内，而终凝结时间大部分研究者的研究结果控制在25～30min以内[17]。
4.5 可降解性
研究陶瓷生物材料降解的最终目标，是探索新型的骨修复材料，进而变革现行的骨修复方式, 使这些材料在生理环境下能发生不同程度的降解，被组织吸收，其成分与骨矿物组成类似，生物学相容性好。目前各国学者对磷酸钙陶瓷为代表的无机物的生物降解机理作了广泛探讨，但至今尚未取得一致的认识。通过这些不同观点可以看出，以降解机理的认识无非两种观点：一是陶瓷被分散为微粒或碎片，随后被细胞吞噬、转移；二是陶瓷溶解，析出离子，转移到组织液中，沉积成为新晶相。影响陶瓷降解的因素主要有陶瓷材料的形态、结晶度、晶格缺陷、比表面积等，另外，可注射骨水泥植入到人体内，其降解还与其所处的生理环境有关[19]。Aiolova等人[20]的研究表明：弱结晶磷灰石在体内的降解、吸收主要受固化体的密度、气孔率、化学组成和晶型结构的影响。
5 可注射骨水泥的应用
5.1 锥体成形
Takemasa等[21]在使用CPC做锥体成形术，应用两种可注射磷酸钙骨水泥：BoneSourse和α－BSM。由于其化学组成的轻微改变，使其具有更好的可注射性，因此可用作锥体成形术的填充材料。术后短期效果良好，患者疼痛明显缓解，并有效预防了锥体塌陷和假关节形成的发生。香港大学的Li等[22]人，开发出一种新型的骨水泥，这种骨水泥经皮注射可以治疗椎骨的缺损，此种骨水泥主要由含锶的HA、双酚A和DGMA树脂组成, 在vitro内，凝结时间和在注射后的温度是15min和55℃。白波等[8]将一种可注射的，具有可生物降解性能的磷酸钙水泥注入骨质疏松的椎体以及已发生压缩性骨折的椎体中去，结果发现可显著增加椎体的应力水平和强度，在压缩性骨折的椎体中，可部分修复椎体的高度，防止椎体进一步塌陷，具有很好的椎体成型能力。
5.2 骨缺损修复
Baker等[23]将一种可注射的新型碳酸型磷酸钙骨水泥Norian CRS（颅面骨修复系统）第一次应用在小儿科和成年人颅面骨重建方面。Norian CRS是一种低pH，弱结晶化的磷灰石，在加速骨的吸收和取代方面，比传统的羟基磷灰石浆体更加有效。为16个成年人和小儿科的病人做了颅面骨的重建。病人都经过了14个月的跟踪。实验证明，这种骨水泥是一种优良的颅面骨支架重材料，未遇到明显的病变。Lobenhoffer等[24]将Norian SRS在骨骼修复系统的治疗过程中获得了成功，为治疗胫骨破裂方面提供了新的前景。通过对26个病例进行20个月的跟踪结果表面所有的病人胫骨缺损愈很好，具有高的初期力学强度。
5.3 牙科外科手术
Serraj Siham等[25]通过磷酸钙骨水泥：MCPM和氧化钙的混合物，用水或者硫酸钠作为调和液（液固比为1.67～2.5），在牙科外科手术时，通过注射该种磷酸钙骨水泥，结构表明：可注射率为100%，其它力学性能和凝结时间都达到了比较理想的效果。
6 可注射骨水泥目前存在的问题
可注射磷酸钙骨水泥作为一种新型的骨科修复材料，虽然研究进展较快，但现有材料仍然存在一些问题有待解决。例如，力学性能较差、脆性大、强度偏低，主要用于不承重的骨缺损部位；缺乏骨诱导活性；降解速度难以控制；降解速度与新骨生成速度不匹配。因此为了进一步发展这种创伤小的骨科手术方式，我们还应进一步改进可注射性材料的力学性能和理化性质，使其更有利于骨修复和增强骨质。
7 结论
可注射性磷酸钙骨水泥以其有别于一般传统骨水泥的良好的可注射性，同时兼有其它骨水泥的生物相容性、骨传导性和快速成骨性能，可能成为未来非负重或低负重骨缺损修复的理想材料。随着研究的不断深入，其各种理化性能将得到不断优化和提高，更能满足临床应用的要求，有着广阔的应用前景。
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作者简介：王海（1975－），男，硕士研究生，主要从事生物材料研究。Email:hbwanghai@163.cm
论文来源：中国功能材料及其应用学术会议,2004年,9月12-16日
