邹勇，黄雅钦，夏宇正
(北京化工大学材料科学与工程学院材料学系，北京100029)
The development of wound dressing made with gelatin and natural polymers
ZOU Yong, HUANG Ya-qin, XIA Yu-zheng
(Department of Material Science, School of Material Science and Technology, Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029, China)

Abstract: Based on its good properties, gelatin is used widely in wound dressing. The applications and developments of the composites of natural polymers and gelatin in wound dressing were recommended in this article. And we give the prospect of the wound dressing also.
Key words：gelatin；wound dressing；natural polymers
摘要：明胶以其优良性能在创伤敷料中得到了广泛应用。本文综述了明胶与天然聚合物复合制备创伤敷料的研究进展，详细介绍了此类创伤敷料对创伤的疗效功能，并对明胶基创伤敷料的应用前景进行了展望。
关键词：明胶；创伤敷料；天然聚合物
中图分类号：R641 文献标识码：A
文章编号：1001-9731（2004）增刊-2310-04

1 引言
         皮肤的创伤为临床常见疾病，一般治疗的方法是采用敷料覆盖和保护并提供有利于伤口愈合的环境。在相当长一段时间内，使用最普遍的外科创伤敷料是医用脱脂棉和纱布。它对创伤的治疗能起到一定的促进作用，但是存在很大的不足。例如其使用时，创面肉芽组织向敷料内生长而引起粘连；解除时，易造成二次创伤；由于创面积液而易引起细菌感染。因此，开发一种新型敷料，使其不仅能覆盖创面，还能帮助伤口愈合，防止细菌侵袭，减少伤口区域的超高代谢和营养不良，减轻伤口疼痛，加快伤口愈合，成了科研人员的主攻方向之一。随着时代的进步和科技的发展，敷料的成分及种类在近十几年中发生了突破性的变化。由传统的纱布逐步发展为今天的高科技成分含量的创伤敷料。理想的创伤敷料通常必须具备以下几个条件：能与创面紧贴；防止水分和体液从创面逸出并吸收从创面流出的渗出液；无毒无菌，对人体无害；体感好，具有一定柔韧性和强度；促进新皮肤的生长；易操作维护。
         明胶是由动物的皮、骨等结缔组织中的胶原经部分水解和热变性而得到的大分子蛋白质。由于其良好的理化性能，使得它在医药工业、临床医学和临床治疗中有广泛的应用，特别是在创伤敷料领域。明胶用于医用创伤敷料具有以下特点。物理方面：抗张强度高，延展性低，易干裂，具有类似真皮的形态结构，透水透气性好；物理化学方面：可进行适度交联，可调节溶解性，可被组织吸收，可与药物相互作用；生物学方面：生物相容性好，有生理活性，如有血凝作用。明胶无抗原性、易于吸收，理应是敷料首选的材料，但因其存在膜质脆、不耐水、潮湿环境中易受细菌侵蚀而变质、力学性能差等缺点而限制了它在敷料中的广泛使用。为此，近年来关于明胶用于敷料的研究报道多集中在明胶与其它聚合物的复合。这些聚合物包括人工合成聚合物和天然聚合物。其中天然聚合物具有合成材料所无法比拟的优良性能，即低毒、生物相容性好以及环保等，是当前科研的热点。
2 明胶与海藻酸的复合
         海藻酸是一种在所有棕色海藻中都能找到的多糖。它是一种高分子线性糖醛酸，由D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸组成。海藻酸钙通过离子交换生成可溶性海藻酸钠，因它具有吸收大量液体的能力而发生膨胀起到凝胶作用，可生物降解并溶解在渗液内。海藻酸钙具有吸附细菌、阻挡细菌通过的屏障作用，它可通过钙离子释放到伤口而诱导血小板活化、激活伤口巨噬细胞来增强创面抗致病微生物的防御能力；诱导血小板活化的同时产生止血生长因子，可起到止血和加速创面愈合的作用。海藻酸的生物特性吸引了众多的科研工作者。赵谋明等[1]研究了明胶与海藻酸钠主要的相互作用。结果表明，明胶与海藻酸钠主要的相互作用力为二成分间静电引力，通过Ca2+的桥架作用形成不可逆的凝胶。明胶和海藻酸钠混合后，体系的黏度有大幅度的增加，且随着其浓度的增加体系黏度增大，证明了它们的相容性。共混是提高高分子膜材料性能的有效方法[2,3]。武汉大学的樊李红等人[4]采用海藻酸与明胶共混，利用两者分子间的静电作用，并以Ca2+为交联剂，形成了互穿网络结构的共混膜。研究结果表明，Ca2+交联和海藻酸与明胶分子间静电作用使共混膜的力学性能得到了显著改善。Yang S[5]用新的交联方法制备了明胶/海藻酸钠复合物类的可吸收海绵体。对其进行SEM观察发现，海绵基本是均匀的，且证明形态取决于明胶/海藻酸钠比例，与交联度无关。虽然发生了交联反应，海绵在胶原酶的生理盐水缓冲液中仍可降解。另外此种海绵是良好的载体，且有缓释功能。
3 明胶与甲壳素及其衍生物的复合
         甲壳素是一种丰富的天然资源，广泛存在于甲壳纲动物、昆虫皮和低等植物等的外壳或体表中，它经脱乙酰化反应后就得到了甲壳胺。由于乙酰基脱去变成了活泼的氨基，所以甲壳胺易于化学改性或共混改性。甲壳素/甲壳胺具有较好的力学性能和生物相容性，能被溶菌酶降解。甲壳素及其衍生物的主要生理功能为：促进人体细胞的新陈代谢，修复受损细胞，调节内分泌，调节血液酸碱性，抗菌消炎，增强免疫功能，防止辐射线、紫外线、化学药物及各种代谢废物对人体的毒副作用。将甲壳胺与明胶共混，调节溶液的pH值，使溶液处于明胶的等电点附近，有益于两者相容。甲壳胺弥补了明胶抗潮性差，潮湿的天气制成的胶囊易变形、破碎等缺点，两者共混可得到一种既有一定力学性能，又有一定生物可降解性的材料。韩怀芬等[6]选择变性蛋白质明胶与甲壳胺共混。结果表明，CBG（共混体系）中甲壳胺与明胶之间生成了酰胺键，形成了相容性很好的共混体系。莫秀梅[7]对甲壳胺-明胶共混物进行了研究，采用Kwoi相互作用参数判断其相容性。从相差显微镜照片中发现，共混物组成从高到低都得到了相同的相结构，即均相结构，这说明甲壳胺和明胶是完全相容的。孙玉山等[8]以明胶海绵作对照，对海藻酸敷料和海藻酸与甲壳胺混合敷料在动物体内的可吸收性进行了实验观察和比较分析。所得结果表明：海藻酸敷料与明胶海绵的可吸收性基本相同，易于降解吸收，无炎症反应，符合临床要求；海藻酸与甲壳胺混合敷料的炎症反应略强，4周后仍有部分残留物未被吸收，不适合用作短期吸收敷料。
         壳聚糖[β-(1-4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡聚糖]是甲壳素脱乙酰基衍生而来的可溶性物质，是一种天然的聚阳离子多糖。由于脱乙酰化反应破坏了甲壳素分子结构的规整性，因此其溶解性能较甲壳素大为改善，化学性质也较活泼。基于人体安全性和生态环保的考虑，毒性较大的抗菌剂已被逐渐淘汰，壳聚糖以其良好的生体安全性和广谱抗菌性已引起人们极大的关注。高分子量的壳聚糖通过-NH3+与微生物细胞壁的唾液酸磷脂等阴离子的相互吸引作用束缚微生物的自由度，从而阻碍微生物代谢和繁殖。壳聚糖在多种酶的作用下可分解为胺基葡萄糖单体，它和葡萄糖一样，可以自由地通过细胞壁，对细胞代谢起调节作用。由于壳聚糖具有对人体无毒、无害、生物相容性好并可生物降解等优点，近年来已经成为医药化工等行业研究热点，但其降解时间较长[9~11]。将壳聚糖与明胶共混制成膜状或海绵状材料，可达到两种材料生理功能的协同增效及材料本身理化性质的改善。余家会等[12]用溶液共混法成功的制备了壳聚糖与明胶共混膜，并用红外光谱等对共混膜进行了表征。结果表明共混膜中壳聚糖分子与明胶分子间存在强的相互作用及良好的相容性。体系中壳聚糖的引入有利于减少明胶的吸水率，改善力学性能；明胶的引入则有利于壳聚糖链的规整排列。姜广建等[13]研究发现明胶/壳聚糖混合膜具有良好的透气率和吸水率，为这类膜对伤口渗出液吸收奠定了理论基础。其改进方法是加入适量的甘油作为增塑剂和保湿剂，使明胶/壳聚糖膜具有良好的透气性、柔韧性和膨胀性。所得膜样柔软透明、机械强度适中，且具有止血、减少创面渗出和避免伤口干燥的双重作用。卢凤琦等[14]研究了明胶/壳聚糖混合膜的制备及其生物降解性，为其进一步应用提供了基础数据。天然多肽的引入明显改善了壳聚糖膜的力学性能，但蛋白质和多肽均是细菌的营养源，降低了壳聚糖膜的抗菌性能。赵铁等[15]将具有抗菌作用的水杨酸引入壳聚糖/明胶共混膜，以溶液共混法成功制备出壳聚糖/水杨酸盐/明胶共混膜。结果表明，膜中存在强烈的氢键相互作用及良好的相容性，共混膜的力学性能随明胶含量增大而明显提高。共混膜抑菌性随明胶含量增加而下降，但其抑菌性仍明显优于壳聚糖膜。这显然证明了水杨酸的引入可改善复合材料的力学性能及抗菌性。A.Bigi等[16]对以戊二醛为交联剂制备明胶-壳聚糖膜以及不同交联度对膜的机械性能和热性能的影响做了研究。这些基础研究表明，明胶因为其溶水性能，不可以直接用于可降解生物材料，而必须经过交联。通常所用的交联剂为戊二醛(GTA)和碳化二亚胺(EDC)。明胶与壳聚糖之间主要是静电作用，其中明胶参与的基团是羰基和氨基，壳聚糖参与的基团主要为氨基，少量的羰基也参与作用。高怀生等[17]对壳聚糖及其敷料对创面愈合作用进行了研究。采用浸渍有一定浓度的壳聚糖纱布包在创面上；同时进行对比实验，以壳聚糖为成膜剂并掺加有抗菌药物制成敷料，敷在烧伤创面上。这两种试验结果都表明，壳聚糖对创面有明显的促进愈合作用。
4 透明质酸
         透明质酸(也称HA)是一种酸性粘多糖类高分子聚合物，它作为一种重要的氨基多糖，是细胞外间质的重要组成成分，在皮肤中含量丰富。透明质酸具有天然吸水性、保湿性，在维持胞外离子环境和营养物质的供给方面具有重要调节作用。贾赤宇等[18]研究了不同分子量的高纯度透明质酸对伤口愈合的影响。揭示了不同分子量的HA对伤口收缩、肉芽组织血管生成和伤口愈合强度的作用不同。证明HA可用于伤口治疗或作为载体，但应注意其确切成分。毛津淑等[19]在壳聚糖/明胶体系中引入透明质酸，通过磷脂酰基醇(PI)细胞周期分析和膜连蛋白-异硫氢酸荧光素与PI复染法检测细胞凋亡，结果表明：透明质酸的加入可以缩短细胞在壳聚糖/明胶材料表面的适应时间，使细胞尽快进入正常的细胞周期；同时，透明质酸可以有效地抑制材料触发的细胞凋亡。因此，透明质酸可以有效地提高壳聚糖/明胶体系的细胞相容性，有利于生物材料的仿生化。Young Seon Choi[20]等人以大鼠为治愈对象，对比地研究了明胶/藻酸盐、明胶/透明质酸盐和壳聚糖/透明质酸盐交联海绵创伤敷料的应用效果，通过对组织学研究结果和计算机化形态测量学的表皮愈合分析，得出含AgSD的明胶/透明质酸盐的伤口愈合效果最好的结论。该敷料能使皮肤损伤在12天后几乎重新长出新表皮。
5 丝素
         将家蚕丝素纤维溶解、提纯后，用延流法制得的再生丝素膜，无毒性，无刺激作用，具有良好的生物相容性，且对成纤维细胞、皮肤表皮细胞的黏附性相当好。李明忠等[21]采用冷冻干燥法制备明胶与家蚕丝素的共混多孔蛋白膜。膜中的孔是混合溶液冷冻时其中的冰升华后所留下的空隙。孔的大小和密度与冰粒子大小和溶液相中蛋白质大分子间可聚集程度有关。结果表明，戊二醛对共混多孔膜具有明显的交联作用；膜内丝素与明胶的相容性较好，蛋白质的结构以无定形为主；通过与明胶共混，能够改善多孔丝素膜的拉伸性能。李明忠等[22]亦曾采用热风干燥法制备了丝素/明胶共混蛋白膜，并探讨了共混比例、交联剂对共混膜的性能和结构的影响。共混比例为50/50左右时，膜的断裂伸长率和伸长弹性率都较大。龚爱华等[23]采用静置贴壁培养法在再生丝素膜上培养大鼠真皮细胞，并采用活细胞计数法和常规染色体检测技术，观察再生丝素膜对细胞生长和染色体的影响。结果表明，再生丝素膜能支持细胞正常生长，即再生丝素膜对大鼠真皮细胞具有良好的细胞相容性。我国是家蚕养殖大国，充分利用资源，开拓新的研究领域还需要科研工作者不懈的努力。
6 展望
         新型敷料的产生与应用代表了创伤敷料领域的变革与发展，是对过去一些传统观点在理论和实践上的突破，同时也是整个社会发展，人民生活水平改善以及医疗水平提高对创面治疗提出的新要求。组织工程的兴起给创伤敷料的发展带来了前所未有的机遇。一方面，继续寻找高性能材质和改进现有敷料的生物生理性能是研究工作者的努力方向；另一方面，应用化学工程技术、生物医学工程技术等服务于组织工程，寻找新的解决途径方兴未艾。
         明胶与天然聚合物复合制备创伤敷料研究的发展趋势，主要体现在原料选择的新颖性，制备方法的新颖性，材料性能的新颖性。原料选择的新颖性指的是所选材料都可降解，有一定的生物活性并可在皮肤修复后，被人体降解吸收。同时要求在制备成型后，有一定的降解速度并与组织生长速度相匹配。创伤敷料作为组织工程的一个重要分支，随着组织工程学的发展和细胞支架材料性能上的进一步完善，本着仿生的原则，人为地更接近于天然，应用于人类，将会大大地提高人类的生命质量和生活水平。

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基金项目：北京化工大学青年基金资助项目（QN0208）
作者简介：邹勇（1978－），男，硕士研究生，主要从事生物材料的研究。

论文来源：中国功能材料及其应用学术会议,2004年,9月12-16日