刘炼1，杨璠1，魏志勇1，赵玉梅1，张春庆1，齐民2
(1. 大连理工大学高分子材料系，辽宁大连116012; 2. 大连理工大学材料系，辽宁大连116012)
Synthesis of polylactides and copolymers for surface coating of cardiovascular stent
LIU Lian1, YANG Fan1, WEI Zhi-yong1, ZHAO Yu-mei1, ZHANG Chun-qing1, QI Min2
(1. Department of Polymer Materials, Dalian University of Technology, Dalian 116012, China; 2. Department of Materials, Dalian University of Technology, Dalian 116012, China)
Abstract：Polylactides(PLA) and its polymer materials that can be degraded by organisms and have good biocompatibility，so that it is widely used as biomaterials and medicinal materials . In this paper,lactide and glycolide were synthesized from lactic acid and glycolic acid respectively; a set of homopolymerizations of lactide with stannous octoate as an initiator and laurly alcohol as a regulator was carried out.We gained a series of homopolymers and copolymers with different monomer proportion.The request of a surface coating of cardiovascular stent is that it can be degraded in 60 to 90 days and has no toxicity, good mechanism property and good biocompatibility with human.
Key words：polylactides；copolymers；lactide；glycolide；stent；biodegrade
摘要：聚乳酸及其共聚物的制备采用两步法合成，即以DL-乳酸和乙醇酸为原料，制得了高纯度聚合单体丙交酯和乙交酯；再以辛酸亚锡为引发剂，月桂醇为链转移剂（即分子量调节剂），在高真空下开环本体聚合制得了一系列的不同分子量的聚乳酸均聚物和不同配比的共聚物。实验获得了在170℃下，聚乳酸相对分子质量与链转移剂用量的定量关系，并用GPC、IR、1H-NMR、DSC等对聚合物的结构和性质进行了表征。
关键词：聚乳酸；聚乳酸共聚物；丙交酯；乙交酯；支架；生物可降解
中图分类号：R318.08 文献标识码：A
文章编号：1001-9731（2004）增刊
1 引言
聚乳酸及其共聚物以其优良的生物相容性和生物可吸收性而广泛地应用于生物医学工程材料，如手术缝合线[1]、骨科固定[2]及组织修复材料[3]、药物控制释放体系[4]等。随着经济水平的迅速提高，心血管疾病已占总死亡数的33%，成为威胁人类生命和健康的“头号杀手”。冠心病患者可以通过在狭窄的心脏血管处植入金属支架，使狭窄部位得到扩张而得以治愈。然而，放入普通的支架后，大概有20%～30%的病人会在几个月内发生再度狭窄，需要再次治疗，新型药物支架则在普通的金属支架上涂布一层药物，使再狭窄的可能性大幅降低至10%以内，故合成合适的表面涂层材料对支架的应用十分重要。作为心血管支架表面涂层材料使用的聚乳酸，其要求为：无毒，与人体有良好的相容性和一定的机械性，降解周期为60d到90d之间。我们采用的引发剂为辛酸亚锡，已被美国FDA批准为食品添加剂[5]，而月桂醇是由生物中提取，保证了原料对人体无毒害。
2 实验
2.1 原材料来源及精制
DL-乳酸：沈阳市试剂五厂，分析纯；乙醇酸：固安恒业精细化工有限公司，化学纯；辛酸亚锡：Sigma Chemical Co.>95%；月桂醇：上海化学试剂公司，化学纯；氯仿：广东汕头市西陇化工厂，分析纯，蒸馏后用5 Å分子筛浸泡一个月后使用。
2.2 丙交酯的制备
将DL-乳酸和氧化锌粉末置于圆底烧瓶中，磁力搅拌，恒温油浴加热。先常压脱水，然后逐步减压脱水生成低聚物，再缓慢减压解聚1~2h，油浴温度控制在180~200℃，然后继续逐步减压缓慢升温蒸出粗产品，直至油浴温度上升到250℃左右，停止反应。得到的淡黄色粗产品，先用去离子水和无水乙醇洗掉杂质，干燥后再用乙酸乙酯重结晶3~4次，得到白色的DL-丙交酯晶体，为小颗粒状，然后真空干燥备用。
2.3 乙交酯的制备
以乙醇酸为原料，三氧化二锑为催化剂，制备过程同丙交酯，温度控制略有不同，脱水温度在160℃，解聚温度为255~270℃。乙交酯为片状晶体。
2.4 聚乳酸均聚物与共聚物的制备
将一定量的单体、辛酸亚锡、月桂醇在氮气保护下放入干燥的带有磁力搅拌子的玻璃安瓶中，其中辛酸亚锡与月桂醇为无水氯仿溶液。安瓶接入高真空系统，真空转移除去反应瓶中的氯仿，然后液氮冷冻脱气循环3次，压力至系统极限1.0×10-4Pa，液氮冷冻保护下用火焰真空封管。将安瓶置于恒温油浴中聚合。反应完毕后聚合物用丙酮溶解、乙醇凝聚，然后真空烘箱中干燥至恒重。
2.5 分析测试表征
2.5.1 基团和结构的测定
红外吸收光谱（IR）测定：聚合物用5DX FT-IR红外光谱仪（美国Nicolet.Co.）氯仿溶液涂膜测定，测定范围为500~4000cm-1。
核磁共振谱（1HNMR）测定：采用美国Varian INOVA 400NMR核磁共振仪测定。以TMS为内标，CDCl3为溶剂。
2.5.2 相对分子质量及其分布的测定
采用英国PL公司GPC-220凝胶渗透色谱仪测定，以四氢呋喃（THF）为淋洗液，流速1.0ml/min，测试温度40℃。利用公式[η] =KMα（K=1.04×10-4, α=0.75）计算聚合物的相对分子质量。
2.5.3 热性质的测定
采用示差扫描量热仪（DSC）测定，瑞士梅特勒-托利多METTLER TOLEDO DSC 822e,通纯氮气30.0ml/min，升温速率10.00℃/min，测试温度范围：0~300℃。
3 结果与讨论
3.1 丙交酯均聚物的合成与表征
本实验采用丙交酯开环聚合合成不同相对分子质量的聚乳酸。影响聚乳酸相对分子质量的因素很多，主要有单体丙交酯的纯度、引发剂种类及浓度、真空度、聚合温度、聚合时间、相对分子质量调节剂及浓度等。本实验采用自制高纯丙交酯（重结晶四次，熔点为126~127℃），辛酸亚锡作引发剂，月桂醇作调节剂实施本体开环聚合。有文献报道真空度对相对分子质量有着重要的影响，但本实验采用高真空系统装置，真空度可以达到10-4Pa，真空度可在较宽范围内调节。根据正交实验原理，我们选择引发剂浓度、调节剂浓度、聚合温度、聚合时间四个代表因素，设计了一个四因素四水平的正交实验表L16(44)。以探求得到较高分子量聚合物的最优反应条件，目的在于为后面制备较小分子量产物提供参考，正交表见表1。
按照表1设计实验所得实验结果见表2。实验结果显示：可以制备粘均相对分子质量1,000~200,00Da较宽范围的聚丙交酯。当引发剂辛酸亚锡浓度为0.1%（质量分数），月桂醇0.04%（质量分数），聚合温度为130℃，聚合时间为10h为最佳聚合条件，这时聚乳酸的相对分子质量会较高。
应用聚乳酸作为心血管支架表面涂层时，需要较短的降解时间，而分子量小的聚合物较易降解，故我们主要合成较低分子量的聚乳酸及其共聚物。上述实验表明，合成较低分子量聚合物的条件为较高温度、较短聚合时间及添加较多的链转移剂。
我们重点考察了不同链转移剂用量对聚合物相对分子质量的影响，图1给出了聚合物分子量随月桂醇添加量的变化趋势。
从图1可以看到：月桂醇的添加量在0.5%以内时，对分子量的影响较大，在此区间曲线较为陡峭。Schuatch等[6]指出辛酸亚锡引发LA的开环聚合是按辛酸参与共引发的阳离子机制进行的。但Kricheldorf等[7]则认为是配位插入机理（或者称之为复合机理或二级插入机理更合适[8,9]），即锡盐首先进攻单体，烷氧基断裂形成活性中间体并在Sn—O键上进行插入增长，他们认为辛酸亚锡只是催化剂，真正的引发剂是体系内的痕量羟基化合物(如H2O，ROH等)[10]。我们倾向于配位插入机理，聚合体系的活性中心向月桂醇链转移，反应体系内含羟基杂质能计量地控制聚合物的分子量（降低分子量，并使分子量分布变宽），链转移反应对平均聚合度影响的定量关系如下：
1/Xn=(1/Xn)0+Cs[S]/[M] （1）
其中(1/Xn)0代表没有链转移剂时聚合度的倒数，我们视其为一个常数，Cs为向链转移剂的链转移常数，于是我们对图1中的数据作图，得到图2。
图2的直线的方程式如下：
y=0.8606x+0.0005 （2）
即聚合温度在170℃时，链转移剂月桂醇对聚丙交酯平均聚合度影响的定量关系则为：
1/Xn=0.0005+0.8606[S]/[M] （3）
从上式我们可以看出在没有链转移剂时聚合度是2000，月桂醇的链转移常数为0.8606。该关系式的总结提出对合成不同分子量的聚丙交酯具有指导作用。一般说来，链转移常数在1左右的化合物用作分子量调节剂比较合适，这可以使链转移剂的消耗速率与单体的消耗速率接近，在反应的过程中可以保持[S]/[M]比值大小大致不变。链转移常数比1小太多，则用量过大，容易导致其它副反应；链转移常数值过大，则聚合早期这种调节剂就可能耗尽。故我们选用月桂醇作为链转移剂来调节分子量是合理的。
我们对得到的聚乳酸产物作了红外、核磁、示差热量扫描等分析表征，结果分别如图3、图4、图5所示。图3是聚乳酸的红外光谱图，谱图中最强峰是1756cm-1附近的C=O伸缩振动峰，次强峰为1092cm-1的C―C伸缩振动和1188cm-1附近的C―O伸缩振动峰,2995cm-1是CH3伸展振动峰，2945cm-1是CH伸展振动峰，证明―CO―O基的存在，所得聚合物为聚酯，930 cm-1处无吸收峰，证明丙交酯环状结构消失，转化率很高。图4是聚乳酸的DSC曲线，由曲线可以看出所得聚乳酸只有玻璃化转变温度Tg=58.9℃,不存在熔点Tm，这表明所制备的聚合物为无定形的聚D, L-乳酸。图5为聚乳酸的核磁共振谱图，在δ1.6ppm处为CH3峰，δ5.2 ppm处为CH峰，较单体丙交酯化学位稍移向左移动一点，裂分峰数变多，可能是所处化学环境变得复杂所致。
3.2 共聚物的合成与表征
为改善聚乳酸均聚物的性能，本实验制得了丙交酯与乙交酯不同配比的共聚物（PLGA）。制备的方法是先将乳酸和乙醇酸单体制成环状化合物丙交酯和乙交酯，再开环聚合得到不同单体配比的PLGA，结果列入表3中。
用GPC测试PLGA相对分子质量及其分布，从表中可以看出随着GA的增加，PLGA相对分子质量降低，但其分布几乎不变。从PLGA的1H-NMR谱图可以定量地求出共聚物的组成，共聚物中GA单元的含量高于单体配比中GA的含量，缘于GA的竟聚率高于LA的竟聚率。文献[1]报道在200℃时，GA的竟聚率r=2.8，LA的竟聚率r=0.2，因共聚时转化率很高，所以共聚物中GA的含量仅仅略高于单体中GA的含量。从所得PLGA的DSC曲线来看，同PLA一样，只有玻璃化温度Tg,不存在熔点Tm。随着共聚物中GA单元含量的增加，大分子链柔韧性增加，从而使玻璃化温度下降。PLGA的IR谱图如图7，在3000~2880cm-1有C-H伸缩振动峰，峰形随组成而变化，可能是不同比例的聚合物的C-H化学环境不同的缘故；1760cm-1是C=O伸缩振动峰，在1423cm-1处有CH2的弯曲振动吸收峰，此峰在PLA中没有观察到，证明PLA中无亚甲基，共聚物中含有GA。
4 结论
本文采用两步法，先分别以乳酸与乙醇酸为原料得到环状内酯单体，再以辛酸亚锡为引发剂，月桂醇为链转移剂开环聚合，制得了不同分子量(1,000~200,00Da)的乳酸均聚物和不同配比的丙交酯乙交酯共聚物，定量的考察了链转移剂月桂醇对相对分子质量的影响，得到了关系式：1/Xn=0.0005+0.8606[S]/[M]。
参考文献：
[1] Gilding D.K., Reed A.M., [J]. Polymer,1979，20:1459-1464.
[2] Fini, M., Giannini, S., et al. [J]. Int. J. Artificial Organs , 1995.18 (12),772–776.
[3] Kostopoulos, L., Karring, T., [J]. Clin. Oral Implants Res. 1994a.5 (2), 66-74.
[4] Zhang X C, McAuley K B, Goosen M F A. [J]. J. Control. Rel., 1995, 34(2): 175-179.
[5] Vert M, Schwach R, et al. [J]. J.Control.Rel., 1998, 53: 82-92.
[6] Schwach R, Engel R, Condane I, et al. [J]. Polym. Chem. 1997, 35:3431.
[7] Kricheldorf H R, Syntheses and application of polylactides, [J]. Chemospere, 2001, 43: 49-54.
[8] Kricheldorf H R, Kreiser-Saunders I, Boettcher C. et al. [J]. Polymer, 1995, 36(6): 1253-1259.
[9] Kricheldorf H R, Kreiser-Saunders I, Stricker A, [J]. Macromolecules, 2000, 33:702-709.
[10] Witzke D R, Naragan R,Kolstad J J. [J]. Macromolecules, 1997, 30: 7075-7085.
作者简介：刘炼（1957－），男，黑龙江兰西人，副教授，德国乌尔姆大学博士，大连理工大学高分子材料系副主任，研究方向为生物医学高分子材料、牙科粘合剂、合成橡胶等。（Email：l_liu30@yahoo.com.cn）,Tel: 0411-88993852
论文来源：中国功能材料及其应用学术会议,2004年,9月12-16日
