李弘
（吸附与分离功能高分子材料国家重点实验室，南开大学高分子化学研究所，天津300071）
Recent advances in biodegradable polymer synthesis
LI Hong
(The State Key Laboratory of Functional Polymer Materials for Adsorption and Separation, Institute of Polymer Chemistry, Nankai University, Tianjin 300071, China)
Abstract：There have been great advances in the synthesis of biodegradable polymers in recent years. Due to the increasingly deep concerns about the cytotoxicity of stannous octoate, which is the most widely used catalyst for synthesizing polyesters derived from lactides (L-LA, D, L-LA, GA) via ring opening polymerization (ROP), a lot of new metal complexes of relatively low toxicity including Schiff base–Al complexes, Red-Al were developed and used to initiate the living, stereo-specific, and/or stereo-selective ROP of lactides (LAs). Another important and attractive advance in this area is the successful use of metal-free, organic catalysts such as ROH-PR3, creatinine, hexabutyl guanidinium acetate, to initiate living and/or stereo-specific ROP of LAs. These organic catalysts presented broad and captivating prospects for the synthesis of biodegradable polymers.
Key words：biodegradable polymers；schiff base-Al complexes；Red-Al；creatinine；hexabutyl guanidinium acetate
摘要：近年来，在生物降解聚合物合成研究方面已取得许多重要进展。由于合成聚乳酸类生物医用降解材料的最常用的催化剂辛酸亚锡Sn(Oct)2的细胞毒性问题已在世界范围内引起日益深切的关注，近年来国内外学者已研究开发出许多性能优异的低毒、非锡金属络合物催化剂（如：位阻西佛碱-Al络合物，Red-Al等）用于催化交酯类单体的活性、立构专一性及立构选择性聚合反应。另一个引人注目的成就是研究开发出几种可引发丙交酯类单体活性和立构专一性开环聚合的不含金属的有机催化剂，如：ROH-PR3、ROH-DMAP、肌酐、醋酸六丁基胍等。这类无金属的有机催化剂，特别是仿生型有机胍类催化剂在生物医物降解材料合成方面的具有十分诱人和广阔的应用前景。
关键词：生物降解聚合物；西佛碱-铝络合物；双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠；肌酐；醋酸六丁基胍
中图分类号：R318.08 文献标识码：A
文章编号：1001-9731（2004）增刊-0106-05
近年来随着药物及生物医学科学的迅猛发展，在世界范围内对于具有良好生物相容性的医用生物降解材料的需求在急剧增长。在合成生物降解材料方面最重要的当属脂肪族聚酯类，特别是聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物。此类材料已在控释药物载体、手术缝合线、植入性软硬组织修复及替代材料等方面获得重要应用。对于聚酯类新材料分子结构的受控合成方法及新型高效催化剂的研究也一直吸引着世界各国众多高分子合成化学家的努力。
利用缩合聚合反应由α-羟基酸合成脂肪族聚酯类生物降解材料是最经典的方法。为获得高分子量的产物通常采用本体熔融缩合聚合的方法。例如，S. I. Moon等人以二氯化锡和对甲苯磺酸复合催化体系由光学活性L-乳酸制得重均分子量MW为5×105的聚L-乳酸(PLLA)[1]。W.Zhong等人利用辛酸亚锡（2-乙基己酸亚锡）Sn(Oct)2为催化剂先进行L-乳酸的本体熔融缩聚，再经二异氰酸酯扩链反应也制得了具有较高分子量（MW：6×104）的PLLA[2]。
乳酸与氨基酸的共聚是对聚乳酸类材料从分子水平上改性的最重要的方法之一。近来R.S.Lee等人采用直接缩聚法，由D,L-乳酸与N-酰基羟脯氨酸在Sn(Oct)2催化下真空缩聚，再经催化脱酰（水解），合成得到了D,L-乳酸-羟脯氨酸共聚物[3]（图1）。
这一共聚物不仅生物相容性及生物安全性更好，而且分子中带有活性氨基，可与生物活性物质或药物键联，从而弥补了聚乳酸（无功能基、憎水性）的缺点。
鉴于近年来各国科学家的研究证明辛酸亚锡、二价锡盐具有细胞毒性，因此在医用生物材料合成中使用更加安全的非锡催化剂已成为这一领域中的新的挑战性研究课题。在利用非锡催化剂经缩聚合成聚羟基酸方面，K. Takahashi等人的工作颇为出色。他们利用水合醋酸锌Zn(OAc)2·2H2O为催化剂，以乙醇酸为单体，采用二阶熔融缩聚法合成了重均分子量达9.1×104(PDI=2)的聚乙醇酸[4]。方法是：首先采用真空下高温熔融缩聚法(190℃,150mmHg1h,30mmHg4h)制得寡聚体（Olig-PGA），将后者冷至室温后在N2氛下破碎成粉末，继而在230℃下熔混，并在190℃下反应20h即得成品（图2）
固态二阶缩聚的原理为：在结晶温度下进行的固态的后聚合反应中，聚合物链段的结晶化有助于环-链平衡向生成聚合物方向移动（图3）。
直接缩聚法合成聚酯类生物降解材料的优点是不需要使用高纯度单体。而当采用开环聚合法合成聚酯材料时，必须使用经反复重结晶纯化的高纯度单体。因而缩聚法有助于大大降低生物降解材料的合成成本，有利于工业化生产。缩聚法的主要缺点是不能采用受控活性、立构专一性或立构选择性聚合的方法进行生物降解聚合物的分子设计与裁制。相比之下，环酯类单体（交酯、内酯、吗啉二酮等）的催化开环聚合法在新材料设计方面，特别是立构专一性聚合物及共聚物分子设计方面则有突出的优势。就催化开环聚合反应催化剂而言，辛酸亚锡一直是商品生产及科研工作中最常用的催化剂。前已提及，近年的研究证明Sn(Oct)2具有明显的细胞毒性，因而利用Sn(Oct)2合成医用降解材料的生物安全性问题已引起各国科学家的严重质疑和日益深切的关注。因为很难保证Sn(II)能从最终产物中彻底去除。探求新型高效低毒及无锡催化剂进行医用生物降解材料的合成是近年来国际高分子化学界呼吁解决的挑战性研究课题。
在低毒、非锡金属络合物催化剂开发研究方面，近年来众多科学家已投入大量精力，并已涌现出许多新颖、出色的工作。T. Repo等人用Sn(OtAm)4为催化剂（tAm:Me2EtC-）实现了丙交酯（LA）和内酯的活性开环聚合反应[5]。Sn(OtAm)4的催化活性颇高，但其毒性远较Sn(Oct)2为低。利用这一催化剂合成所得PLA的分子量可达Mn=3.7×104（PDI≤1.10）。V.C. Gibson等人[6]则利用铁的烷氧络合物[(THF)NaFe(OtBu)3]2为催化剂成功地进行了丙交酯的开环聚合反应。这一催化剂也有很高的活性，聚合反应在室温下3h即告完成（单体转化率：100%）。所合成PLA分子量可达Mn=3.4×104，但美中不足处是聚合物的分子量分布略宽（PDI=1.43）。作者的研究指出，当转化率低于70%时，聚合反应呈可控性：Mn~Conv.成直线关系。这一研究成果的意义在于：铁的烷氧基络合物较上述Sn(OtAm)4有更高的生物安全性和生物相容性。
近年来，利用位阻型西佛碱配体-铝络合物为催化剂进行丙交酯的立构选择性开环聚合反应研究取得了十分骄人的成就。例如，J.Feijen等人合成了一种被称为Salen-Al的位阻型西佛碱-铝络合物，其合成原理如图4所示[7]。
Salen-Al络合物可催化外消旋丙交酯rac-LA的立构专一性开环聚合反应（isospecific polymeri- zation），合成得到高等规度（88%~93%）、全同定向嵌段聚乳酸（图5）。
Salen-Al络合物催化的开环聚合反应还兼具活性聚合反应的特征，所合成PLA分子量分布极窄(Mn=9.9×103，PDI=1.05)。
W. Coates等人合成了位阻更大的手性西佛碱-铝络合物(SalBinap)AlOiPr，它可引发内消旋丙交酯（meso-LA）的立构专一性开环聚合反应，合成得到间同立构PLA[8,9]（图6）。
在利用位阻型西佛碱-Al络合物催化rac-LA 的立构选择性聚合反应方面C.P.Radano[10]，N.Nomura[11]及D. Jhurry[12]等人也有类似的研究工作报道。
本文作者及其同仁近年的研究发现：双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠(英文商品名：Red-Al。笔者认为译为“红铝”实有误导之嫌，故为简明起见本文在叙述中直接使用Red-Al这一英式商品名略语。)Red-Al实为铝的烷氧基络合物，其化学式为Na+[AlH2(OCH2- CH2-OCH3)]-。实验证明，Red-Al对交酯类单体开环聚合反应有极佳的催化性能，它能催化光学活性L-LA（e.e.96%）的立构专一性开环聚合反应，合成得到高等规度（≥95.2%）的全同立构PLLA，并且聚合物分子量分布极窄（Mn=2.3×104，PDI≤1.12，图7）[13]。
用Red-Al催化L-LA的本体聚合反应，在110℃经48h聚合即告完成（表1），表明Red-Al是一种高活性催化剂。对于这一开环聚合反应机理的研究证明，Red-Al的分子中的Al-OR键为催化活性键，开环聚合反应按配位-插入机理进行。配位活化的LA分子中酰氧键断裂，插入催化剂Red-Al分子中Al-OR键（图8）。
对于这一聚合反应动力学的深入研究证明：Red-Al催化的LA开环聚合反应为准活性聚合反应，聚合物数均分子量随单体转化率变化（Mn~Conv）及ln[M]0/[M]t随t（聚合反应时间）变化均为准直线关系。
H.R. Kricheldorf[14~16]和M. Vert[17]等人近年报道乳酸锌，一种可为人体吸收的金属盐，对于环酯的开环聚合反应也有较高的催化活性。用以在140℃催化LA的本体聚合，可得到Mn达1×105的PLA。这一方法的主要缺点是所合成聚合物分子量分布较宽（PDI=1.7），并且聚合反应为不可控型。
近年来在探求无毒催化剂合成医用生物降解材料方面的另一引人注目的研究进展是开展了利用完全不含金属的有机催化剂催化环酯开环聚合反应研究。研究开发无毒可催化环酯活性及立构专一性聚合反应的有机化合物催化剂实属更具挑战性工作。因为通过有机分子结构调变实现可控开环聚合反应，至今无章可循。在研发以有机催化剂合成生物降解聚合物方面，J. L. Hedrick等人的研究工作是开创性的[18,19]。他们利用醇（乙醇、苄醇）为引发剂，4-二甲胺基吡啶（DMAP）或三烷基(芳基)膦(PR3)为催化剂成功地进行了LA的溶液聚合反应，得到聚合度为78（PDI= 1.10）的PLA。他们认为DMAP和R3P催化LA开环聚合的机理为：聚合反应的引发是通过亲核试剂醇与单体-催化剂络合物（LA-PR3，LA-DMAP）反应生成α-端为酯基R’OOC-(R’源于引发剂醇)，而ω-端为羟基（仲醇基）的初级开环聚合活性物种。增长反应则是通过带ω-仲羟基的PLA大分子作为亲核试剂与单体-催化剂络合物反应来进行。（图9）
本文作者及其同仁近年来在国家自然科学基金资助下，首创开展了利用仿生物有机胍化物为催化剂进行环酯开环聚合合成生物降解聚合物的研究工作。我们的工作证明，肌酐（creatinine）可催化L-LA（e.e. 96%）的立构专一性开环聚合反应，产物为全同立构PLLA（等规度≥83%）。聚合物数均分子量为Mn=1.6×104，分子量分布指数PDI=1.28[20]。对于这一聚合反应中的反应中间体——引发与增长大分子活性物种的检测证明：原位生成的乳酸肌酐胍是引发活性物种，增长反应是通过配位活化单体的酰氧键断裂并插入引发活性种肌酐胍鎓—羧氧键。由此生成的增长大分子活性物种CG-O—PLA的肌酐胍鎓—氧键（CG-O）即为增长活性端（图10）
作者等人[20]还首次合成了醋酸六丁基胍HBG• OAc（图11）。
我们的研究证明这一仿生物有机胍催化剂可以催化LA（D,L-LA, L-LA）的活性开环聚合反应，合成得到具有中等分子量Mn=2×104和单一性分子量分布的PLA（PDI=1.07，表2）。
研究还证明，这一催化剂对L-LA的开环聚合反应具有立构专一性催化作用，所合成聚合物PLLA的等规度为74.5%。这一新型有机催化剂在聚酯类生物降解材料的设计与受控合成方面预期有非常广阔和诱人的应用前景。
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基金项目：国家自然科学基金资助项目（20074016）；国家科研部重大基础研究前期专项资助项目（2002CCA02500）。
作者简介：李弘（1940－）男，教授，博士导师。1964年复旦大学高分子专业毕业，曾赴加拿大麦吉尔大学化学系（1991-1993，1995），日本早稻田大学（1996），法国国家科研中心（1999，2001）等著名学府研修。现主攻：受控及活性聚合反应，功能高分子，生物医用材料合成。兼任Chin. J. React. Polym.杂志副主编。E-mail: hongli@nankai.edu.cn, Tel:022-23508388
论文来源：中国功能材料及其应用学术会议,2004年,9月12-16日
